外显子测序:发现肺癌新突变
2018-09-20   解码医学

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在这项研究中,研究人员检查了来自于两种最常见肺癌类型的1144个基因组分析谱:肺腺癌和肺鳞状细胞癌。这项研究的高度统计显著性,可让研究人员能够识别影响几个蛋白质(负责细胞中的信号)的新型驱动突变。在这项研究中,科学家使用统计方法,来区分驱动突变和所谓的过客突变(passenger mutations),这些突变发生在癌症的发展过程中,但不会引发肿瘤生长。

 

总的来说,科学家们在肺腺癌中发现了38个显著突变的基因,在肺鳞状细胞癌中发现了20个突变的基因。然而,只有6个突变基因在这两种类型肿瘤之间是共享的,从而表明,尽管这两种类型肿瘤出现在相同的器官,但是它们相互之间的区别很明显。所确定的基因组突变与其他19种癌症类型对比发现,与肺腺癌相比,肺鳞状细胞癌更类似于头颈部肿瘤和一小部分膀胱癌。

 

另外,这项研究在大多数的肺癌病例中,还确定了几个预测的新表位(neoepitopes)——可能被免疫系统识别的蛋白质片段,并作为标记来识别和对抗癌症。因此,47%的肺腺癌和53%的肺鳞状细胞癌样本具有至少5个预测的neoepitopes,从而指出了一种免疫疗法——这种类型的治疗旨在利用病人自身的免疫系统。

 

本文第一作者、麻省理工学院(MIT)和哈佛大学布罗德研究所的博士后Joshua Campbell指出:“我们已经确定了几个不同的复发性突变,可能会被免疫系统识别,因此将是癌症疫苗强有力的候选者。”

 

与化疗和放疗相比,免疫治疗具有潜在的优势,因为原则上它可靶定肿瘤细胞,而避开健康细胞。ITMO大学的研究人员Anton Aleksandrov参与了这项免疫学研究的软件开发,他指出:“免疫系统是高度选择性的;我们只需要表明我们的有机体,它没有注意到真正重要的东西。细胞不断地给免疫系统提供称为抗原表位的蛋白质片段。如果由于某种原因,免疫系统不能捕捉突变蛋白的抗原表位,并错过它,就可能出现肿瘤。寻找可被患者免疫系统检测到的抗原表位,对于癌症个性化疗法的发展是至关重要的。连接到蛋白质,新表位将促使免疫系统到达需要帮助的地方。”

 

以前,研究人员认为,主要的驱动突变在肺腺癌和肺鳞状细胞癌之间是类似的。然而,这项新研究表明,潜在的细胞类型是一个关键因素,决定着这些突变是否导致细胞增长和不受控制地增殖。

 

研究比较了肺腺癌和肺鳞癌的驱动基因的差异。检测了660个与肺腺癌有关,484个与肺鳞癌有关的外显子测序和基因copy数变异(copy number profiles)。结果发现一些新的突变基因,包括在肺腺癌中的PPP3CA, DOT1L, FTSJD1,以及肺鳞癌相关的RASA1,以及在肺腺癌和鳞癌中都有关的KLF5, EP300,  CREBBP基因突变。同时新的扩增峰(Newamplification peaks)方面,肺腺癌是MIR21,鳞癌为MIR205,两者都显著的是MAPK1。同时,缺乏RTKreceptor tyrosine kinase-Ras-Raf通路的肺腺癌有如下基因突变SOS1,VAV1, RASA1, and ARHGAP35。在新的抗原表位(neoepitopes)方面,47%的肺腺癌和53%的肺鳞癌有至少5个新的预测表位。

 

Campbell补充道:“未来还需要研究确定,是什么允许一个基因的突变导致了一种类型的细胞不受控制的增长,而不是另一种类型的细胞。这些见解将会让我们更完整地理解参与肿瘤生长的分子途径,并帮助我们设计出更好的药物。”

 

肺癌是全球最常见的癌症,死亡数量居首。每年,有超过500万例肺癌登记,其中85%属于非小细胞肺癌。这种类型的肺癌,主要是由两个亚型代表:肺腺癌和肺鳞状细胞癌。它们可能起源于不同的环境因素或生物过程,但吸烟并不总是主要原因。

 

在这项工作中,科学家也估计了每种肿瘤中来自于吸烟的突变,在肺腺癌中,发现一小部分肿瘤具有很少的吸烟相关突变;这种肿瘤的样本主要来自于非吸烟者。这一事实通过流行病学数据得以验证,从而支持一个想法:肺癌可能源自吸烟以外的主要因素。

 

为了得到关于“致癌作用的分子机制和免疫治疗的适用性”的信息,科学家使用了外显子组测序技术。测序可能涉及“阅读”我们基因组中的所有核苷酸序列。然而,外显子组测序,将扫描区域减少到了1%的基因组——包含所有已知的基因,可导致正确阅读和蛋白质合成。据我们所知,通常是外显子组突变导致了人类疾病中的严重破坏。

 

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