一文总结:脑白质疏松症的影像学表现、临床表现及发生机制
2018-09-19   神经医学社区

脑白质疏松是一描述性影像学名词,泛指病因尚不明确的白质病变。作为一种慢性进展的临床综合征,脑白质疏松症可以导致认知功能损害、精神情感障碍、步态异常及尿失禁等临床表现,严重影响人们的健康和生活质量。目前对于脑白质疏松症的发生机制尚存在争议,文中就近期关于脑白质疏松症的影像学表现、临床表现及发生机制的研究进行综述。


脑白质疏松症的影像学表现


脑白质疏松症由加拿大神经病学家Hachinski 等于 1987 年首先提出, 是指脑室周围或皮质下区(半卵圆中心) 弥漫性斑点状或斑片状白质损害。头颅 CT 表现为脑深部白质或脑室旁边界模糊的低密度灶,磁共振 (MR)T1 加权像上为等或偏低信号,T2 加权像及FLAIR上为高信号改变。


脑白质疏松作为描述性影像学名词,起初是为了区分正常人群脑白质改变与宾斯旺格病(Binswanger,disease) 的白质病变,是指那些无特殊病理改变和明确神经功能缺损的白质病变。目前病因尚不明确,通常认为是皮质下小血管病变的一种。


脑白质疏松症的临床表现


目前对于何种程度的脑白质疏松会引发临床症状尚无明确界定,但相关临床表现多为脑白质疏松症累及解剖部位的功能缺失所致。


1. 认知功能损害


 与阿尔茨海默病相比,脑白质疏松症引发的认知功能损害有一定的独特性,以注意力、语义记忆、执行能力及信息处理能力损害更加明显。一项 Meta 分析显示,脑白质疏松病变对于所有认知域的损害是确切和一致的,且病变进展与认知功能损害加重相关,主要表现在注意力和执行能力方面,其中脑室周围白质疏松可能与认知功能损害的关系更加密切。


2. 精神情感异常 


研究表明,深部及额叶、颞叶部位的脑白质疏松与抑郁的发生密切相关,双向情感障碍患者及自杀患者较正常人有更严重的脑深部及室周白质疏松。脑白质疏松症导致相关传导通路的破坏可以引起情感的改变,同时伴随的系列老年症状在精神情感改变的作用也不容忽视。


3. 运动及平衡功能障碍 


位于脑室及皮质下区域的脑白质疏松可能损坏前皮质下纤维导致姿势控制失调,运动下行纤维通路途经脑室周围白质,此区域白质疏松可破坏神经纤维传导而影响运动功能。由脑白质疏松导致的步态、平衡功能异常增加了老年人跌倒风险,是老年人急性损伤和功能障碍的重要因素。


4. 尿失禁 


额叶皮质下纤维是控制泌尿功能的重要通路,严重的脑室周围和深部白质疏松均可导致老年膀胱功能障碍,如尿频、紧迫感、夜尿增多和尿失禁等。然而,脑白质疏松症与排尿障碍具体方面的关系仍备受争议,不同研究得出的结论有一定的差别。


5. 脑白质疏松症与其他伴有白质损害的皮质下小血管病变


脑白质病变作为一种非特异的影像学表现,具有复杂的病理生理机制,脑白质疏松泛指目前病因尚不明确的白质病变,但可与其他伴有白质损害的皮质下小血管病变同时发生,因此有必要加以鉴别。


6. 宾斯旺格病


宾斯旺格病是一种皮质下小动脉硬化性白质脑病,在CT 和MRI 出现之前,诊断依赖病理检查,表现为与深层白质小动脉硬化相关的广泛脱髓鞘。目前可根据临床表现、影像学表现和生化特征做出诊断。


典型的宾斯旺格病起病隐袭,主要表现为脑小卒中且伴有执行功能受损,早期有显著的步态改变、淡漠和尿失禁, 晚期呈伴有假性球麻痹的全面痴呆。影像学主要表现为脑室周围大片状边界不清的融合性白质病变,脑室周围白质萎缩,双侧脑室不同程度扩大,伴或不伴脑梗死表现。


值得注意的是,脑白质疏松症作为一种由多种原因引起的临床综合征,也可能包含一部分由早期或亚临床阶段宾斯旺格病导致的白质病变,但是脑白质疏松症并不一定会发展成为宾斯旺格病。因此,宾斯旺格病需要结合临床表现、影像学、生化指标等谨慎做出诊断。


7. 伴皮质下梗死及白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)


CADASIL 是一种罕见的遗传性疾病,由编码跨膜受体蛋白的 NOTCH3 基因突变引起,颗粒状嗜铬物质围绕血管平滑肌细胞沉积是其病理特点,临床表现主要为伴有先兆的偏头痛、情感障碍、淡漠和认知功能损害,弥漫性白质病变伴多发脑腔隙梗死和点状出血为其常见影像学表现。


CADASIL 与脑白质疏松症均可有弥漫性的白质损害,但伴有先兆的偏头痛是其临床特点,且有区别于脑白质疏松症的特征性影像学表现, 确诊尚需神经病理和基因检测。


脑白质疏松症的发生机制


目前,普遍认为年龄和高血压病是脑白质疏松症最主要的危险因素,但对于脑白质疏松症的发病机制尚存在较多争议,可能机制主要包括以下几个方面。


1. 脑缺血低灌注


脑白质疏松主要分布在对缺血缺氧代偿能力较低的脑室周围和皮质下,提示缺血低灌注可能是导致脑白质疏松症的重要因素。颅内外大动脉狭窄与脑白质疏松症之间的相关性可能是因动脉狭窄而减少了脑灌注,从而导致了脑白质疏松症的发生和发展。


近年的一项研究发现,脑部血流动力学改变可导致脑组织对缺血低灌注的代偿能力下降,也参与脑白质疏松症病变的发展过程。关于颈动脉形态和脑白质疏松症关系的研究指出,颈动脉扭结(两动脉段之间成<90° 的锐角) 与脑白质疏松症存在相关性,而颈动脉弯曲 (两动脉段之间呈 <165° 的钝角) 与脑白质疏松症无相关性。颈动脉扭结较弯曲对于脑血流动力学的影响更大,而对于血管内径没有影响,这项研究从侧面证实了血流动力学改变在脑白质疏松症病变过程中的重要作用。


虽然,多数研究认为颅内外大动脉狭窄造成的血供减少是脑白质疏松症发病的重要原因,但仍有不一致的研究结果。有研究结果表明,颅内外动脉狭窄与是否有脑白质疏松症及严重程度之间没有必然联系。一项 Meta 分析指出,颈动脉狭窄与脑白质疏松症严重程度之间的相互关系缺乏确凿的证据。


2. 血脑屏障破坏


血脑屏障能够选择性地限制血液中的溶质从脑毛细血管进入脑组织,使脑组织少受甚至不受循环血液中有害物质的侵害,从而保持脑组织内环境的基本稳定利用动态增强 MRI 进行研究的结果显示,脑白质疏松区域血脑屏障的渗透性较正常脑白质区域增加,均提示血脑屏障的破坏与脑白质疏松症有密切关联。


作为血脑屏障破坏的重要因素之一,脑白质疏松症人群基质金属蛋白酶的表达水平较对照组人群高,间接证明了血脑屏障破坏在脑白质疏松症发生中的作用。关于血脑屏障破坏是否先于脑白质疏松症发生,目前尚缺乏可靠的研究证据。


尽管普遍认为血脑屏障破坏与脑白质疏松症的发生发展有明确相关性,但仍有研究者持不同看法。因此,血脑屏障破坏与脑白质疏松症的关系尚需纵向研究进一步证实。


3. 内皮功能障碍和氧化应激  


如前所述,缺血低灌注状态在脑白质疏松发病中具有重要作用,而血管内皮释放的一氧化氮是保持正常脑血流的重要因素。有研究结果显示,不对称二甲基精氨酸 ( 一种内源性一氧化氮合酶抑制剂 ) 是脑白质疏松症的独立危险因素,提示血管内皮功能异常在脑白质疏松症发生中具有一定作用。


血管内皮在调节脑血流方面发挥重要作用,内皮功能障碍导致在缺血低灌注时不能依靠脑血流的自我调节能力保证充足的血供,从而引发脑白质疏松症。血管活性物质的失衡是血管内皮功能障碍的重要机制,氧化应激产生的活性氧可以将四氢生物蝶呤 (BH4) 氧化成 BH3, 从而导致内皮一氧化氮合酶功能障碍,内源性一氧化氮生成减少。


此外,氧化应激还是小动脉结构重塑的重要促进因素。研究显示,氧化应激可以通过与一氧化氮活性无关的机制参与血管肥厚的病变过程,导致穿支小动脉病变加重,促进脑白质疏松症的发生发展。血管内皮功能障碍和氧化应激相互影响、相互作用、相互促进,导致脑组织局部缺血缺氧,协同作用于脑白质疏松症的发生发展过程。


4. 静脉胶原性疾病 


在 1995 年Moody 提出室周静脉胶原性疾病的概念,静脉胶原性疾病在脑白质疏松症中的作用才被引起重视。在脑静脉胶原性疾病中,胶原蛋白沉积可导致静脉管壁增厚,血管阻力增加,影响组织液回流及局部的物质交换。静脉高压和回流受限可致脑深髓静脉 (DMVs) 扩张, 继而造成管腔渗漏,形成血管性水肿,参与脑白质疏松症的发生过程。静脉回流障碍引发局部缺血缺氧,继而导致血管源性水肿和血脑屏障损害,与脑白质疏松症的病理特征和发展过程相似,静脉性缺血是一个长期隐匿的过程,在人群中更加普遍。


此外, 相对于单侧大动脉狭窄造成的一侧脑损伤而言,单侧颈静脉回流受阻即可引发双侧深静脉系统及分水岭区的静脉回流受限,从而造成双侧的白质损伤,这与脑白质疏松多双侧对称发生的情况更加相符。因此,静脉胶原性疾病可能是脑白质疏松症发生的关键机制之一,值得进一步研究探索。


5. 炎症反应


缺血低灌注状态及血脑屏障破坏可导致促炎因子外渗到脑实质,局部小胶质细胞激活,促炎因子募集血循环中的巨噬细胞,进一步加剧炎症反应,造成白质损伤。临床研究发现外周血白细胞介素-6IL-6)、C 反应蛋白( CRP)、 髓过氧化物 酶 (MPO)、磷脂酶 A2 (2,Lp-PLA2) 等炎症标志物与白质损伤密切相关,表明炎症反应在脑白质疏松发生中具有重要作用。


此外,外周血中平均血小板体积、红细胞分布宽度等指标与脑白质疏松严重程度之间存在相关性,推测炎症反应可能是相关关系的纽带。炎症反应不仅与脑白质疏松症的存在及严重程度密切相关,而且可使脑白质疏松症病情进展的风险增加。


虽然许多研究均表明炎症反应与脑白质疏松症存在相关性,但仍有不一致的研究结果。由于中枢神经系统的特殊性,大部分研究停留在寻找与脑白质疏松症相关性的炎症标志物上,缺乏脑部炎症反应的直接依据。因此, 脑白质疏松症相关炎症反应的机制和表现尚有待进一步研究。


小结


➤ 脑白质疏松症泛指目前病因尚不明确的白质病变, 病情的发生和进展可以导致认知功能损害、精神情感异常、运动平衡功能障碍及尿失禁等临床表现。


➤ 近期专家共识将其列为颅内小血管病变的一种,可以与其他伴有白质损害的皮质下小血管病变重叠发生,需要仔细加以鉴别。


➤ 作为一种慢性进展的临床综合征,年龄与高血压病是脑白质疏松症确切的危险因素,其发生和发展可能是多方面因素共同参与的结果,缺血低灌注状态导致氧化应激和炎症反应,造成血管内皮功能障碍和血脑屏障损伤,而血管内皮障碍和血脑屏障损害进一步加剧缺血低灌注、氧化应激和炎症反应。


➤ 动脉性缺血和静脉性缺血均可导致缺血低灌注状态,不同类型的脑白质疏松症的始发因素可能来源于不同的起始病变,室周脑白质疏松被认为可能由于缺血和室管膜层损伤共同导致的, 而皮质下脑白质疏松可能由于长期慢性缺血导致的。


➤ 脑白质疏松症尚需进一步的研究探索,对其认识的提高将有助于制定针对性的预防和治疗措施,改善老年人的生活质量。

 

来源:刘道申,陈婧,刘之荣.脑白质疏松症及其发生机制的研究进展[J].中国临床神经科学,2018,(4):466-470.

//所有站点 //公用网站