ESC 2018 利拉鲁肽心血管热点撷英
2018-09-19   idiabetes

编者按

近年来,自LEADER研究证实胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)利拉鲁肽可为2型糖尿病患者带来心血管获益,GLP-1RA持续成为内分泌领域和心血管领域国内外大型会议的热点话题。在2018年8月25~29日于德国慕尼黑召开的2018欧洲心脏病学学会(ESC)年会上,多项GLP-1RA相关研究结果以壁报形式公布,多场聚焦心血管与糖尿病共病管理为主题的卫星会更是将GLP-1RA话题的讨论推向高潮。现撷取相关精华内容,以飨读者。


壁报精选:利拉鲁肽可降低2型糖尿病的心血管事件和死亡率,且独立于基线LDL-C水平和他汀类药物应用


加拿大学者Subodh Verma教授等的一项基于LEADER研究的事后分析(post hoc analysis),评估了利拉鲁肽在不同基线低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平和不同他汀类药物使用情况的人群中对心血管结局和死亡的影响。研究在3个不同基线LDL-C水平组(<50 mg/dl、50~70 mg/dl、>70 mg/dl)受试者中应用Cochran-Armitage 趋势检验检测了首次出现MACE(主要不良心血管事件)和心血管死亡风险的趋势。


共有9187例患者被纳入分析,其中基线LDL-C水平<50 mg/dl组926例(10.1%),50~70 mg/dl组2021例(22.0%),>70 mg/dl组6240例(67.9%)。基线时,72%的患者正在服用他汀类药物,另外10%的患者在研究过程中增用他汀类药物(其中利拉鲁肽组为9%,安慰剂组为11% )。结果显示,利拉鲁肽在3个不同LDL-C组均可一致性降低MACEs,经过基线校正的HR在LDL-C<50 mg/dl组、50~70 mg/dl组和>70 mg/dl组分别为0.72 (95%CI:0.49~1.06)、0.82 (95%CI:0.65~1.04)及0.90 (95% CI:0.79~1.03)(交互作用P =0.51)。在扩展的MACEs及构成MACEs的单一组分中,包括心血管死亡率方面,应用利拉鲁肽治疗均获得相似的治疗获益。与安慰剂组相比,利拉鲁肽组无论是否使用他汀类药物,均显示心血管获益,其中使用他汀类药物者和未使用他汀类药物者的HR分别为0.83 (95%CI:0.73~0.95) 和HR=0.97 (95%CI:0.79~1.20) (交互作用P=0.20)(图1)。


简评:


利拉鲁肽治疗伴有心血管事件高危风险的T2DM患者,其心血管结局和死亡率的获益呈现一致性,且独立于基线LDL-C水平,甚至在极低基线LDL-C水平应用他汀类药物的患者仍然可以从利拉鲁肽治疗中获益。这说明在已进行有效的心血管标准干预基础上,应用利拉鲁肽治疗可降低T2DM患者的残余心血管风险。


图1. 利拉鲁肽在3个不同LDL-C组均可一致性降低MACEs


此外,本次会议还涵盖了利拉鲁肽在心血管方面的基础和临床研究,例如,复旦大学附属中山医院葛均波院士研究团队关于利拉鲁肽通过调节H9c2细胞SIRT1/NOX4/ROS通路减轻NLRP3炎性体依赖性细胞死亡的机制研究,日本筑波大学学者关于利拉鲁肽通过恢复ETB受体表达抑制缺氧性肺动脉高压的研究。这些研究从多个方面探索了利拉鲁肽心血管保护的机制,为广大临床医生开拓了研究思路。


卫星会精选:GLP-1RA与变革中的临床实践新范式


在8月26日进行的一场主题为“GLP-1RA与变革中的临床实践新范式”的卫星会引起了参会专家的广泛关注和热议。来自哈佛大学医学院的Benjamin M. Scirica教授、多伦多大学Subodh Verma教授及哈佛大学医学院Marc A. Pfeffer教授分别发表演讲,从不同角度深入解读了近年来GLP-1RA在T2DM患者CVD风险管理方面的新进展,特别是在LEADER研究成果发表后对临床指南与实践的影响。


Benjamin教授在报告中首先回顾了1990年~2010年20年美国成人糖尿病相关并发症发病率变化,急性心肌梗死(AMI)、卒中、糖尿病相关截肢、终末期肾病等均有下降,特别是T2DM患者AMI发病率20年间下降了67.8%(95%CI:-76.2%~-59.3%)。这些成就归功于糖尿病综合强化治疗的有效执行,特别是一些重大循证医学研究如STENO-2研究发表建立了以综合干预血糖、血压、血脂及抗栓治疗的标准疗法。但是目前临床综合管理达标的比例仍然很低,Casagrande等研究显示1988~2010年这20多年间,20岁以上成人糖尿病患者血糖、血压、血脂综合达标不足20%,T2DM患者伴随多个危险因素发生AMI及全因死亡的风险仍然很高。要应对这项挑战,减少T2DM的心血管事件风险,除继续坚持ABCD治疗原则(抗栓、降压、降脂、降糖)以外,还需要大剂量他汀联合依折麦布或PCSK9抑制剂强化治疗将LDL-C降低更低水平。在糖尿病治疗手段上,生活方式干预联合二甲双胍为基础,选择已证明可减少MACE的药物如利拉鲁肽、恩格列净序贯联合治疗。这些综合手段的应用可以进一步改善T2DM患者心血管结局。


Subodh教授从一个临床病例入手引入利拉鲁肽的临床应用。这个病例是一位76岁老年男性,身高178 cm,体重109 kg, 体质指数(BMI)34.7 kg/m2,糖尿病病程达10年。患者同时患有多个血管性疾病及慢性肾病,伴随3项未控制的心血管危险因素。那么,病情如此复杂的患者是否能从利拉鲁肽治疗中获益吗?随后,Subodh教授抽丝剥茧,从6个方面引用LEADER研究数据进行了逐层分析:①先前伴有MI或卒中人群,分层分析显示利拉鲁肽对比安慰剂,可降低MACE风险16% (HR=0.72 95%CI:0.72~0.97 );②多个血管性疾病人群,利拉鲁肽对比安慰剂可降低MACE(HR=0.82,95%CI:0.66~1.02);③伴随心力衰竭病史及治疗人群,利拉鲁肽对比安慰剂,可降低MACE风险(HR=0.81,95%CI:0.65~1.02 );④老年患者人群,利拉鲁肽对比安慰剂,可降低年龄≥75岁以上患者的MACE风险31%(HR=0.69,95%CI:0.51~0.92 );⑤慢性肾病人群,利拉鲁肽对比安慰剂,可降低eGFR≥60 ml/min/1.73m2的患者MACE风险31%(HR=0.69,95%CI:0.57~0.85);⑥总体心血管事件,利拉鲁肽对比安慰剂,可降低总体人群MACE风险14%(HR=0.86,95%CI:0.78~0.95)(图2)。在分析过程中,Subodh教授旁征博引,得出这位患者非常适合用利拉鲁肽治疗的结论让人信服!


图2. 利拉鲁肽在不同人群亚组均显示一致性获益


Marc教授首先回顾了糖尿病领域心血管结局研究(CVOT)的历史,从早期的UKPDS、DCCT/EDIC到ACCORD、ADVANCE、VADT,这些研究证明了强化降糖治疗可以带来显著的微血管获益,但在大血管和全因死亡未看到明显获益。随着2008年FDA要求所有批准上市后的降糖新药必须进行心血管安全性评估,目前已完成并得出心血管安全优效性的研究仅有4项,分别是GLP-1RA相关的LEADER研究和SUSTAIN 6研究、SGLT2抑制剂相关的EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究。Marc教授以利拉鲁肽的LEADER研究结果为例,详细阐述了利拉鲁肽在降低MACE、全因死亡、心血管死亡及心肌梗死的优势。目前利拉鲁肽的心血管获益已经在多个最新国际糖尿病指南中得到推荐,特别是2018 ADA指南更新推荐对于伴动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的T2DM患者应该以生活方式管理和二甲双胍起始治疗,在考虑药物特异性和患者因素后,加入利拉鲁肽可以降低主要心血管事件和/或心血管死亡(图3)。报告最后,Marc教授引用今年《新英格医学杂志》上刊登的一项研究作为结语“T2DM患者即使在合并5项心血管危险因素情况下,如果能将其严格控制在目标范围内,未来其发生死亡、心肌梗死、卒中的风险仅略高甚至与一般人群相当”。


图3. 2018ADA指南推荐利拉鲁肽的心血管获益


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(来源:《国际糖尿病》编辑部)





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