抗精神病药常见副作用的管理(二):心源性猝死、恶性综合征、中性粒细胞缺乏 | 临床必备
2018-09-19   医脉通精神科


抗精神病药常见副作用的管理:总论及核心图表

抗精神病药常见副作用的管理(一):锥体外系反应


  心源性猝死及QT间期延长  


使用抗精神病药者发生心源性猝死的风险为未用药者的1.5-4倍,其高危因素包括使用高剂量药物或给药过快、使用硫利达嗪或丁酰苯类抗精神病药、既往罹患高血压或缺血性心脏病。年龄是否影响这一风险,现有证据存在冲突。目前并无证据显示第二代抗精神病药的风险低于第一代药物。


就使用抗精神病药者所发生的心源性猝死而言,最主要的机制包括钾电流复极化阻滞及QT间期延长,进而导致室性心律失常。评估相关风险时,QT间期可提供部分参考,QTc>500ms或较基线增加至少60ms须明确引起关注。非常重要的一点是,医生需要考虑到患者正在使用的所有药物,因为很多种不同类别的药物均可导致QT间期延长。此外,很多高危因素可导致轻度QT间期延长变得危险,包括心动过缓、低钾血症、低镁血症、充血性心力衰竭、房颤、女性性别、离子通道基因多态性、可卡因及慢性酒精使用。


一些专家认为,应在抗精神病药治疗开始前及开始不久后完善心电图检查;为支持这一观点,他们指出,使用抗精神病药者发生心源性猝死的绝对风险远高于氯氮平所致中性粒细胞缺乏,而针对后者已经有了监测体系。其他一些专家则建议,仅在使用特定抗精神病药或患者存在其他高危因素时,才需要监测心电图。美国精神医学学会(APA)最新临床指南建议开展全面的体格检查及实验室筛查,存在以下情况时完善心电图检查:


▲ 使用硫利达嗪、齐拉西酮、匹莫齐特及美索达嗪时;


▲ 心源性猝死或长QT综合征家族史阳性;


▲ 既往有晕厥个人史或已知罹患心脏疾病;


▲ 存在电解质紊乱。


英国国家医疗服务体系(NHS)将氟哌啶醇、舍吲哚及匹莫齐特列入「高危」药物之列,要求监测心电图;并建议,若患者存在其他危险因素,在使用「中危」药物时也应监测心电图,包括氯丙嗪、氨磺必利、鲁拉西酮、喹硫平、佐替平、普马嗪及美哌隆。同时服用多种可能延长QT间期的药物时,应密切开展筛查及监测。


  恶性综合征  

恶性综合征(NMS)是抗精神病药最危险的不良反应之一,标志性症状包括发热、自主神经功能不稳定、肌强直及精神状态改变,伴白细胞及肌酸激酶水平升高,死亡率约为5%。与第二代抗精神病药相关的恶性综合征,尤其是氯氮平,可能较少表现出类帕金森征的体征。恶性综合征的发病率数据相差很大,近年来最大规模的研究数据为0.02%-0.04%。


恶性综合征最重要的高危因素为既往曾发生恶性综合征;药物方面的高危因素包括联用多种抗精神病药、使用高效价抗精神病药、外周给药、快速加量、使用阿立哌唑、使用锂盐及苯二氮䓬类药物。共病多种躯体疾病、热暴露、脱水及使用约束手段同样与恶性综合征有关。


恶性综合征属于医疗急症,通常需要重症监护;治疗相关证据来自个案报告,而非随机对照研究。对于精神科医生而言,应采取的第一步措施是立即停用所有抗精神病药及相关药物(如甲氧氯普胺),采取降温措施,将患者转诊接受更高级别的躯体治疗。积极静脉补液及纠正电解质紊乱必不可少。苯二氮䓬可能有助于治疗恶性综合征,针对激越患者的使用优先级高于约束手段。肌松剂丹曲林及D2受体激动剂溴隐亭是中重度恶性综合征的一线治疗药物。电休克对于难治性恶性综合征患者有效。


患者从恶性综合征中恢复后,能否及如何重新使用抗精神病药,目前仍是临床难题。重新用药后,恶性综合征复发的风险不甚明确,可能在10%至40%之间。多等一段时间再重新用药可能有助于降低复发风险。对于一些患者,可能需要在较长的时间内先使用电休克治疗控制症状,再重新用药。如果必须重新用药,可选择D2受体亲和力较低的药物,如喹硫平或氯氮平,以非常缓慢的速度加量,密切监测。


  中性粒细胞减少或缺乏  

中性粒细胞减少及其最严重的形式——中性粒细胞缺乏最常见于使用氯氮平的患者。这一状况本身及其相关的感染易感性的升高可能对患者造成严重后果,因此在使用氯氮平的整个过程中均需要监测中性粒细胞水平。


1975年,氯氮平在芬兰上市后不久即有16例中性粒细胞减少或缺乏的个案报告,其中8例死亡;从此,氯氮平即与中性粒细胞减少或缺乏紧紧捆绑在了一起。虽然此后仍有氯氮平相关中性粒细胞减少或缺乏的病例出现,但其实早在上世纪五十年代,吩噻嗪类药物如氯丙嗪即有引发这一问题的报告。常用第二代抗精神病药,如奥氮平及利培酮,同样有相关个案报告。使用氯氮平的患者中,大约3%会出现中性粒细胞减少,1%会达到中性粒细胞缺乏的标准,其他抗精神病药的风险则低得多。


针对中性粒细胞减少或缺乏,最重要的管理方法是早期检测,此举有助于预防机会性感染。氯氮平治疗最初几个月内,中性粒细胞减少或缺乏的发生风险最高,因此这段时间内需要密集地监测血象。在美国,氯氮平治疗最初6个月内要求每周监测中性粒细胞计数,第7-12个月时每两周监测一次,一年后每月监测一次。


如果出现中性粒细胞减少,指南明确指出需要更高频率地监测血象以及何时需要停药。对于一般状况平稳但中性粒细胞计数稍微「不达标」的患者,一些医生会使用锂盐帮助患者「达标」,以降低监测频率。至于锂盐通过何种机制升高粒细胞水平,目前仍不清楚。


针对中性粒细胞缺乏,粒细胞集落刺激因子类药物可用于短期治疗。如果患者仅对氯氮平有治疗反应,此类药物可能需要在较长的时间内应用,以预防粒细胞缺乏。例如,非格司亭可在较长时间内用于维持足够的中性粒细胞计数,以抵御感染,但需要外周给药,且价格较高。


对于氯氮平相关中性粒细胞减少,减量并无显著效果,而停药的疗效较为确切;此时,患者通常需要换用另一种抗精神病药。对于仅对氯氮平有治疗反应的患者,发生中性粒细胞缺乏后直接重新使用氯氮平并不成功;但一些个案报告称,通过联用锂盐或非格司亭,一些患者在发生中性粒细胞减少后成功实现了氯氮平的重新使用。


(未完待续)



氯氮平所致中性粒细胞减少:核心数据


文献索引:Stroup TS, Gray N. Management of common adverse effects of antipsychotic medications. World Psychiatry. 2018 Oct;17(3):341-356. doi: 10.1002/wps.20567.


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