指南推荐|丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识
2018-09-14   临床肝胆病杂志

中国肝炎防治基金会

中华医学会肝病学分会

中华医学会感染病学分会

doi:10.3969/j.issn.1001-5256.2018.09.007


直接抗病毒药物(DAAs)治疗慢性丙型肝炎具有持续病毒学应答率高、疗程短、不良反应发生率低等优点,已广泛用于慢性丙型肝炎抗病毒治疗。但是,大部分DAAs经过多种药物代谢酶代谢和不同的药物转运蛋白进行转运,容易与其他药物产生药物相互作用(DDI)。

DDI是指两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后使用时,在机体因素(药物代谢酶、药物转运蛋白、药物结合蛋白、药物基因多态性等)的参与下,药物因彼此之间交互作用而发生的药动学或(和)药效学的变化,临床表现为药效学增加和(或)不良反应加重,也可表现为药效减弱和(或)不良反应减轻。发生相互作用的两种或多种药物可以不同时共存于机体内,若一种药物对代谢酶或转运蛋白的抑制作用较持久,即使停用此种药物后,机体恢复该酶活性仍需要一定时间。如果在恢复期内使用此酶的底物,也可以产生DDI。

丙型肝炎患者接受DAAs方案抗病毒治疗时,即使存在合并症或潜在的DDI,只要进行合理的监测和处理,仍然能获得较高的持续病毒学应答率,且不影响安全性。因此,本共识归纳总结中国目前已上市和即将上市的DAAs治疗方案可能出现的DDI相关问题和解决方案,为广大临床医生诊疗决策提供参考意见。

常见合并疾病、合并药物和潜在DDI

根据文献报道,慢性丙型肝炎患者常见合并疾病为糖尿病、高血压、冠心病、胃十二指肠炎和(或)溃疡、慢性乙型肝炎、高脂血症、心律失常和精神疾病。合并常用药物主要为降糖药物、降压药物、降脂药物、胃肠用药、精神疾病用药、核苷和核苷酸类药物、心律失常药物和免疫抑制剂。艾滋病患者是发生HCV感染的高危人群,因此,DAAs和抗HIV药物的DDI管理也尤为重要,详细潜在DDI内容见王琴等报道。





慢性丙型肝炎DAAs的DDI管理流程



DDI相关严重不良反应及处理

总体来讲,全口服DAAs所致DDI,发生率少且程度轻微。随着DDAs逐步被广泛应用,在老年、存在心脏基础病变、晚期肝病、肾损伤、合并HIV感染、肝移植等HCV感染人群,常合并多种用药,DDI发生率增加,甚至引起严重临床后果,应及时识别和处理。这里仅列出可能危及生命和器官的DDI相关严重不良反应。其他的DDI不良反应请按照相应的规范进行处理。


心动过缓

2015年3月24日美国食品药品监督管理局发布警告,抗心律失常药物胺碘酮与雷迪帕韦/索磷布韦合并使用,或与索磷布韦加另一种DAAs(达拉他韦或西美瑞韦)合用时,可能会出现严重的心动过缓,甚至死亡。相应机制尚未阐明,与P-gp活性受到抑制、胺碘酮从血浆蛋白结合中释放增多、索磷布韦或其他DAAs对心肌细胞或离子通道的直接作用、窦房结功能障碍等多种因素相关。目前已上市或即将上市的DAAs与胺碘酮都存在DDI的风险,除索磷布韦以及其固定组合(如雷迪帕韦/索磷布韦等)药物说明书已加注警告标示外,奥比帕利+达塞布韦、达拉他韦则分别禁止或不推荐和胺碘酮合用。

处理:避免上述药物间合用。若胺碘酮不能停药或无其他药物可替换,可选用DDI相对风险较小的格卡瑞韦/哌仑他韦、格拉瑞韦/艾尔巴韦,治疗中监测胺碘酮血药浓度或心电图变化;当必需使用含索磷布韦的DAAs抗病毒方案时,建议合并用药后48 h内住院持续监测心率,随后至少2周应每天到门诊或自行监测心率。

胺碘酮清除半衰期为58 d,建议停药3个月后方可使用包含索磷布韦的DAAs或奥比他韦/帕立瑞韦/利巴韦林+达塞布韦抗病毒治疗,并按上述方式进行心率监测。

患者服药后若出现下列症状:头晕目眩、倦怠、虚弱、极度疲劳、呼吸急促、胸痛、晕厥、意识模糊或记忆障碍时,应警惕心动过缓或心脏停博,需立即就医进行心电图等检查。确诊后停用DDAs,并给予心电监护。心动过缓可应用阿托品、山莨菪碱、肾上腺素等药物,必要时安置心脏起搏器;心脏停博需立即启动心肺复苏。视情况启动由肝病、心血管、药学、ICU等方面专家组成的多学科协作诊治(MDT)。


低血压

钙离子通道阻滞剂(CCBs)多数经CYP3A4代谢,部分经P-gp转运,抑制CYP3A4、P-gp活性可导致CCBs药物浓度升高。目前已上市或即将上市的DAAs中,仅索磷布韦单药与CCBs间尚未发现DDI。奥比帕利+达塞布韦与尼索地平合并使用,曾报道1 例肝硬化患者出现了急性低血压和继发晕厥,考虑利托那韦抑制了CYP3A4。此外,达拉他韦、西美瑞韦因抑制CYP3A4,与氨氯地平、硝苯地平、地尔硫卓等CCBs存在潜在的DDI。

处理:DAAs与CCBs存在潜在DDI时,通过调整CCBs药物剂量、或调换为其他降血压药物,多数不影响DAAs治疗。奥比帕利+达塞布韦应避免合用非洛地平、尼索地平。

合并使用中,应监测患者是否存在心率增快、下肢水肿或低血压的症状或体征。低血压发生后,建议立即停用CCBs等药物,给予心电监护和血压监测,视情况给予补液、多巴胺等血管活性药物。血压稳定后首选换用其他降压药物,其次可在严密监测下恢复使用减少剂量的CCBs。


免疫抑制剂

新一代DAAs与免疫抑制剂间DDI减少,严重不良反应罕见。蛋白酶抑制剂、利托那韦等与免疫抑制剂均经CYP3A4代谢,尽可能避免合并使用;如使用应严密监测药物浓度、调整剂量并观察可能的不良反应。例如奥比帕利联合达塞布韦可上调他克莫司、环孢霉素血药浓度,合并使用时他克莫司起始剂量应选择每7天0.5 mg,环孢霉素需减量至日常用剂量的1/5。因环孢霉素可抑制OATP1B1/3 而升高格拉瑞韦血药浓度,增加ALT升高风险,故格拉瑞韦/艾尔巴韦和环孢霉素禁止联用。由于DDI相对少见,索磷布韦/雷迪帕韦、 索磷布韦/维帕他韦,或索磷布韦联合达拉他韦等方案,可以和硫唑嘌呤、环孢霉素、他克莫司等常用免疫抑制剂一起使用。

其他

DDAs与抗逆转录病毒药物、降脂药物间也存在较多、复杂的DDI,DDI的管理是治疗的关键,必要时可请HIV或心血管专家共同制订治疗方案,治疗过程中需持续关注可能的不良反应。

总之,DDI是临床上使用DAAs治疗时重要的常见问题。当怀疑DDI导致不良反应时,适当调整合并用药剂量或者选择其他药物,视情况监测心电图、血压、肝功能以及血药浓度,适时启动MDT,则可避免或减轻严重不良反应。



引证本文:中国肝炎防治基金会,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会. 丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(9): 1855-1861.

(本文编辑:葛俊)


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