急性肝衰竭的分类和病因
2018-09-13   临床肝胆病杂志
姜泓, 白雪帆

西安空军军医大学唐都医院 


广义地讲,急性肝衰竭(ALF)既包括急性也包括亚急性肝衰竭

ALF曾有过多种名称,如暴发性肝衰竭、急性肝坏死、暴发性肝炎、暴发性坏死等,但是多数专家认为,ALF是更为恰当的病名。

在发达国家,每年ALF的发病率不足0.5/10万人;在美国,每年发病人数仅约2000人;在欧洲,ALF大约占所有肝移植患者的8%。由于部分患者在送至专科医院/中心救治前即已病故,估计实际发病率高于目前的报道。

1970年Trey等最早定义了ALF,指出该病系一种严重的肝损伤,肝性脑病发生在首发症状出现后的8周以内,且患者此前没有基础肝病。当前多认为ALF要具备明显的凝血功能异常,表现为国际标准化比值(INR)>1.5,可伴发不同程度的肝性脑病,既往没有慢性肝病,病程在26周内。

目前ALF的诊断标准多达40余种,但仅发表于1986年-2011年的4种诊断标准/方案获得了国际上大多数专家的认可,并被广泛应用(表1)。



表1诊断方案中,O′Grady的诊断标准在美国和欧洲国家应用较多,而日本主要应用日本自己制订的诊断标准。

我国制订的肝衰竭诊治指南(2012年版),急性与亚急性肝衰竭的诊断标准与上述方法类似,主要区别是:

(1)ALF须在2周内出现Ⅱ度或以上肝性脑病,而亚急性肝衰竭要求2~26周出现严重肝损伤的临床表现;

(2)亚急性肝衰竭可以没有肝性脑病;

(3)亚急性肝衰竭要求有“黄疸迅速加深,血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L”。

由于ALF的病因不同,除了ALF或急性重型肝炎,中国的诊断标准对黄疸的程度有一定的要求。

当前,国际上对于纳入ALF诊断标准中的意识障碍/肝性脑病的轻重尚无统一量化的裁定标准,此外对于大多数标准中反映凝血功能障碍的INR是否合适也无一致意见。

各种诊断标准/方案中,差别较大的就是首发症状(多为黄疸)到出现肝性脑病或肝衰竭表现的时间。超急性肝衰竭是指在肝性脑病后7 d内出现的一种特殊的ALF,多见于过量服用对乙酰氨基酚(APAP)的患者,也见于HAV、HEV感染的患者。

超急性肝衰竭的预后与病因密切相关,但重度肝性脑病者有较高的病死率。欧美国家应用较多的O′Grady标准中的ALF(指病后4周内出现的肝衰竭)多见于HBV感染者,而亚急性肝衰竭更多见于除APAP外的其他药物性肝损伤(DILI或原因不明的肝病。亚急性肝衰竭预后较差,预后未必与肝性脑病有关,此类患者病程进展较缓,因此有较多的机会接受肝移植治疗。

ALF的病因在全球不同国家和不同地区差别较大。在发达国家,应用肝毒性药物特别是过量服用APAP是ALF的主要病因,而在发展中国家,肝炎病毒感染,特别是甲型、乙型和戊型肝炎病毒的感染,是导致ALF的主要原因。由于不同病因的ALF临床表现、预后及救治方法有明显差异,当遇到ALF的患者时,尽早查明病因是非常重要的。



病毒性肝炎与ALF


近30年随着多种肝炎病毒疫苗的广泛接种及公共卫生的进步,与各种肝炎病毒特别是HAV和HBV感染相关的ALF在发达国家已大幅度减少。尽管如此,与HAV和HBV感染相关的ALF仍占所有ALF病例的10%,HEV感染相关的ALF约占2%。此外,单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒及腺病毒感染引起的ALF也时有发生。与此相反,在亚洲国家、少数欧洲国家和其他发展中国家,各类肝炎病毒感染导致的ALF仍占比较高,如印度,HEV感染相关的ALF占所有同类病例的50%;而在日本,超过40%的ALF病例是由于HBV感染所致;在西班牙,HBV感染仍然是ALF的常见病因。在中国,不同作者的报道在病因构成上差别较大,有学者报告DILI占ALF的435%,而病毒感染引起的ALF仅占11.3%,不明原因的ALF占29.38%;Wang等也报告了一组共11例HBV感染引起的ALF。

甲型肝炎

据世界卫生组织(WHO)统计,每年全世界约有140万人罹患甲型肝炎,其中仅有少数患者发展至ALF;而HAV感染相关的ALF约占全部ALF患者的3%。HAV相关的ALF多预后良好,约有70%的患者可自行康复,但是仍有约30%的患者需要肝移植或者死亡。某些特征和检查指标可用于HAV相关性ALF的预后判断,如肌酐>2倍正常值上限、ALT>2600 IU或者需要用升压药或插管通气治疗的患者一般预后不佳,非酒精性脂肪性肝病或酒精性脂肪性肝炎患者感染HAV后发生慢加急性肝衰竭(ACLF)的可能性也比较大。对临床经过良性的急性甲型肝炎与HAV引起的ALF进行比较,除了凝血酶原活动度差别较大外,还发现后者体内分离的HAV的5′端非编码区核苷酸替代性变异的概率比前者明显减少,这一现象可以说明5′端非编码区核苷酸替代性变异很少的HAV病毒株比替代变异较多的病毒具有更强的致病性/毒力。

乙型肝炎

在美国,HBV感染相关的ALF大约占所有ALF的7%。而在中国,单纯HBV感染导致的ALF、亚急性肝衰竭和HBV-ACLF占17.12%,也有报告在ACLF患者,HBV感染所致者中占70%。临床上见到的ALF多为亚临床感染患者体内HBV的再激活(HBV reactivation, HBVR)所致。HBVR定义是:既往未检出HBV DNA的患者再次出现HBV DNA,且HBV载量至少呈10~100倍的增加,伴有ALT 3倍以上增高或>100 U/ml。

HBV核心启动子区的变异可以引起HBV复制的增强,常常继发强烈的免疫反应和ALF。慢性HBV感染及既往HBV感染已经清除的患者,可以因多种原因特别是应用免疫抑制剂或化疗药时发生HBV复制重新活跃。最易导致HBVR及继发HBV相关ALF的免疫抑制药物分别是:蒽环类B淋巴细胞清除剂如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素等及糖皮质激素,后者呈明显的剂量和疗程依赖性。应用利妥昔单抗者如果不注意监测和预防性抗HBV治疗,可以有高达7%~32%的患者因HBVR导致ALF进而死亡。已有报道应用某些抗炎药如TNFα抑制剂以及甲氨碟砱可以引起较高概率HBVR的发生。

HBV相关ALF的预后较差,大约3/4的患者需要肝移植或者不治身亡。预后不良的相关因素包括高龄、合并酒精性肝病、服用APAP等肝毒性药物。白种人感染D型HBV较易发生ALF,但在亚裔人群,由于HBV围生期感染率较高,很少出现HBV相关的ALF。

预防HBVR及HBV相关ALF发生首先应筛选和管理高危人群,血液系统恶性肿瘤患者在接受治疗前均应筛查HBV标志物,而HBsAg或单独抗-HBc阳性者在启动化疗和免疫抑制剂治疗前也应进行检测,在治疗期间则应每月检测HBV DNA、HBsAg和肝功能。预防性抗HBV治疗(PAT)是此类患者的优先考虑,与未进行PAT的患者比较,接受化疗的乙型肝炎或HBV携带者进行PAT可以使HBVR发生减少87%。用于PAT的药物应首选恩替卡韦或替诺福韦,有报道用恩替卡韦进行PAT后因为HBVR导致的化疗中断率从18.3%降至1.6%,另有报道一组25例进行化疗的HBV感染者没有1例发生HBVR。许多国际指南指出,PAT应当用至化疗或免疫抑制治疗结束后6个月,B淋巴细胞清除剂应当用至结束后至少12个月,且停用抗HBV药后至少还应定期监测HBVR 12个月。

丁型肝炎

慢性乙型肝炎合并HDV感染易引发ALF,虽然ALF在HBV慢性感染者中的发生率不足1%,但是一旦混合感染HDV,ALF的发生率可增至20%。重叠感染HDV的乙型肝炎患者,ALF的发生率约为5%,且易于导致乙型肝炎的慢性化。有报道高龄、男性、INR较高、高胆红素血症及血小板减少等均是HDV感染相关ALF预后不良的影响因素。

戊型肝炎

在发展中国家,约40%的ALF起源于HEV感染。而在发达国家,约有3%~50%的戊型肝炎在接诊时误诊为DILI。孕妇特别是怀孕后3个月感染HEV后易发生ALF。戊型肝炎总体病死率为0.2%~1%,但是来自印度的报显示孕妇感染HEV后病死率高达33%~71%。有研究认为体液免疫失衡及固有免疫的反应过度,可能是孕妇戊型肝炎高病死率的原因。

其他

少见的病毒感染随着化疗和免疫抑制药物的广泛应用,一些少见的病毒如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒和腺病毒(特别是C组5型)感染,能够伴发ALF。

总之,病毒感染特别是嗜肝病毒感染,仍然是ALF的主要病因。早期诊断包括病原诊断,有助于及时和有针对性的治疗。




DILI与ALF


虽然ALF的病因很多,但药物诱导的ALFDI-ALF)占据了美国ALF所有病因的40%~50%,占英国ALF病例的40%~70%。其中过量服用APAP是部分发达国家DI-ALF的主要原因,而非APAP引起的ALF大约占所有DI-ALF病例的11%。本节主要介绍过量服用APAP导致的ALF。

APAP作为有效且比较安全的退热止痛药,自1955年以来即得到全球患者的广泛应用。该药不仅作为单一药物,也作为复方药物的主要成份,被制成多种剂型。虽然每天摄入1~4 g APAP是安全的,但15~25 g/d的过量服用屡见不鲜,由此造成的肝衰竭可导致25%的服药者死亡。在美国,约48%的过量服用APAP者系无意,主要是为了治疗或减缓疼痛,他们多服用含有麻醉剂和APAP的复方制剂;而约44%的过量服药者系有意(有自杀倾向)。

APAP的处方治疗剂量是325~1000 mg/次,每4~6 h服药1次,但每日总量不宜超过3250 mg。服药后的峰浓度在90 min后,半衰期约2~3 h,但过量用药者其血药峰浓度可持续超过4 h。80%~90%治疗剂量的APAP在Ⅱ相时形成硫酸化或葡萄糖醛酸化的代谢产物,并排泌在尿液中,而约2%的药物以原形经尿液排泄。大约10%的药物经肝脏的细胞色素P450(CYP)2E1氧化为有毒的产物,一种高度反应性的中间体——N乙酰苯唑亚胺醌(NAPQI)。常规剂量摄入的APAP仅产生少量的NAPQI,可以迅速地与肝脏的谷胱甘肽结合,形成无毒的硫醇尿酸或半胱氨酸化合物经尿排泄。还有少量的APAP可经髓过氧化物酶或环氧酶氧化代谢。

在过量摄入APAP时,其代谢的主要途径——硫酸盐化和葡萄苷化作用被迅速地饱和,大多数APAP须经CYP 2E1→NAPQI途径代谢,导致谷胱甘肽的快速耗竭和NAPQI的蓄积,后者可与肝细胞中的半胱氨酸基团结合形成NAPQI-蛋白加合物,此为不可逆的过程,生成的加合物可以直接对肝细胞造成氧化损伤并致肝细胞坏死。其他机制如线粒体损伤、核DNA的片段化及脂质过氧化,在APAP致早期肝细胞损伤中也起到重要作用。最终,线粒体的氧化应激可以促使线粒体的通透性转变孔开放,导致线粒体损伤,内膜蛋白如核酸内切酶G和凋亡诱导因子的释放,后者进一步引起DNA片段化及细胞坏死。由于CYP 2E1主要集中在肝细胞中心区,所以是APAP相关肝坏死的主要病变部位。在APAP诱导的肝衰竭修复期,固有免疫、无菌性炎症及炎症小体的活化也起到重要作用。

过量服用APAP固然是发生ALF的主要原因,其他因素如是否有基础肝病、长期酗酒、营养不良、同时服用其他肝毒性药物、年龄、遗传背景等也与APAP中毒的易感性及发生ALF后病情的轻重相关。在美国,长期酗酒是APAP相关ALF最常见的高危因素。

APAP相关的ALF发病主要经历4个阶段:

第一阶段(病后24 h),主要表现为恶心、呕吐、不适、困倦和出汗,此时AST、ALT多正常。

第二阶段(病后24~72 h),第一阶段的症状缓解,ALT、AST可以升高,多在服药后24~36 h发生,重症病例可以出现右上腹疼痛、肝肿大、黄疸和PT延长,可以伴发肾损伤(血清肌酐增高和少尿)。

第三阶段(病后72~96 h),第一阶段的全身症状可以再现,AST、ALT明显升高,多超过3000 U/L,AST可超过10 000 U/L。黄疸、肝性脑病和乳酸血症可发生,若PT延长>180 s,病死率可超过90%。急性肾损伤、急性胰腺炎可以出现,患者可死于多脏器功能障碍综合征。

第四阶段(病后96 h~2周),渡过第三阶段者进入恢复期,此期多持续1~2周,重症病例可能需要更长的时间才能完全康复,组织学复常需要3个月,一般不会转成慢性肝病。

详细地病史采集及查体是确诊APAP相关ALF的基础,但是对于以肝性脑病就诊的患者,服药史往往无法准确获得,此时可以检测血中APAP,如果>10 mg/ml则应怀疑APAP相关性肝损伤。在病情及预后的判定方面,ALT明显不如PT和TBil重要,如果INR>1.5且出现肝性脑病,应立即将患者转送至ICU及有肝移植条件的医疗单位救治。由于APAP-蛋白加合物的清除半衰期(平均约42 h)明显长于原药APAP(平均约5.2 h),因此对于在药物暴露12~24 h就诊者或病因不明、病史不清的ALF患者,加合物的检测就有重要的诊断价值。既往检测加合物需要采用比较复杂的高压液相并电化学检测法,目前已报道开发了简便的定量免疫学测定方法。



引证本文:姜泓,  白雪帆. 急性肝衰竭研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(9):  1824-1831

(本文编辑:刘晓红)


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