急性肝衰竭的治疗
2018-09-12   临床肝胆病杂志
姜泓, 白雪帆

西安空军军医大学唐都医院 


急性肝衰竭(ALF)是一种比较少见的预后凶险的疾病,其临床特点是起病和进展迅速,主要表现为严重的、原发性的肝损伤及明显的意识和凝血功能障碍,且患者既往没有基础肝病或慢性肝病。2017年欧洲肝病学会(EASL)发布的ALF临床治疗处理指南中指出,如果急性肝功能障碍伴发凝血功能异常,但没有肝性脑病者,应称为急性肝损伤(acute liver injury, ALI)。由于迄今尚无统一的无脑病型肝衰竭诊断标准,用泛化的ALI替代无脑病型的ALF似不尽合理。

虽然近30年在ALF的基础和临床研究上取得了长足的进步,已经发现了一些预警预后指标,急诊肝移植(ELT)术前的评估方案也已建立,临床对此病的救治成功率也有了明显的提高,ALF的病死率也已从最初的80%降至20%~30%,但是实际处理此类患者时,仍面临着许多棘手的问题。本文将综述近年来ALF的分类和病因、主要的临床类型、预后评分系统及治疗等方面的研究进展。ALF的内科治疗尚无特效药物和手段,主要采取病因治疗和对症治疗为主的内科综合治疗,严密监测病情及器官支持治疗十分重要,感染等严重并发症的防治是减少病死率的关键。有条件时应早期进行人工肝或ELT治疗。



对症支持治疗和药物治疗


早期进行全面对症支持治疗十分重要,良好的支持治疗是使患者逐渐渡过危险期并最终好转的基础。通过支持治疗改善内环境,减少并发症,为肝细胞再生创造条件,在此过程中需动态评估肝功能,实时评估是否有必要进行肝移植。

基本的支持治疗措施包括卧床休息、消毒隔离、加强口腔护理。推荐肠道内营养,高碳水化合物、低脂食物为主,配以适量蛋白,维持35~40 kcal·kg-1·d-1热量供应。肝性脑病者应限制蛋白摄入量。进食不足者,通过静脉补足热量、液体和维生素。保持大便通畅,预防肠道细菌移位,减少氨的吸收。早期存在体液不足者需要液体复苏或适量补充液体,同时静脉补充人血白蛋白或新鲜血浆,纠正低蛋白血症。可使用抗菌素预防感染。在进行支持治疗的同时需要根据医疗条件和病情进行实时监测,监测动脉血气、电解质、乳酸、血氨、血糖、内毒素、血生化及凝血系列等指标。纠正水电解质及酸碱平衡紊乱,注意纠正低钾、低钠、低氯、高乳酸血症。

APAP相关ALF的治疗与其他病因ALF的治疗基本相同。谷胱甘肽的前体药物——N-乙酰半胱氨酸(NAC)是有一定疗效的APAP过量服用的解毒剂,NAC能够提供半胱氨酸以补充和维持谷胱甘肽的储备(或称谷胱甘肽池),为活性代谢产物的脱毒准备更多的底物;还可以增强肝细胞的硫酸化作用并直接减少NAPQI。此外,NAC可以增加一氧化氮的产生、改善肝脏的血液灌注及氧输送、清除活性氧和氮化物及改善线粒体的能量产生。怀疑APAP相关的ALI或ALF患者均应立即(在暴露后8 h内)给药。如果能够在肝损伤发生(标志是ALT升高)之前用药则疗效更好,在肝损伤发生后应用NAC治疗或许仍能获益,能够使未经肝移植治疗的APAP导致的ALF病死率下降约20%~30%,虽然在APAP相关性ALF的治疗中,早期应用NAC能够获益的证据质量不高,但大多数国际指南或共识仍推荐NAC治疗ALF。

糖皮质激素(简称激素)具有很强的抑制免疫功能和抗炎作用,且有一定的肝细胞保护作用,因而理论上能有效阻止肝衰竭的发生、发展。然而由于长期应用糖皮质激素容易诱发消化道出血、继发细菌或真菌感染和激活HBV复制等严重的毒副作用,且其临床实际应用效果差异较大,因此在ALF的救治中应用激素是否获益仍存在较大的争议。目前部分学者认为,如果要取得疗效,应用的时机非常重要,主要应用于肝衰竭前期,并且短期应用后视应答情况来决定进一步是否应用,对于快速应答者可以见好就收,结束用药;对于无应答者即刻改用其他治疗;对于部分应答者可延长用药时间并逐渐减量使用。

近年关于针对HBV-ACLF进行抗HBV治疗已有较多报道,核苷类似物的应用有助于改善患者的预后,提高短期及长期生存率。但由于HBV-ALF病例数较少,虽然中国的肝衰竭指南和EASL指南建议,对ALF患者应立即施以抗病毒治疗,但目前相关的循证医学证据还不够充分。



体外肝支持治疗(ECLSD)


ECLSD可分为生物型、非生物型和混合型。自1993以来,分子吸附再循环系统装置已用于ALF和HBV-ACLF的治疗。血浆置换可以用新鲜血浆从患者体内交换出含有多种毒性和代谢产物血浆3~12 L,以去除毒素和补充肝脏合成的因子。虽然研究表明,使用ECLSD没有明显获益的证据。但ECLSD可暂时替代肝脏的代谢和排泄功能,改善生化指标,有助于稳定病情,延长患者生存时间,为原生肝再生创造条件,争取肝移植的机会。



肝细胞与干细胞移植治疗


肝细胞移植是从供体器官中分离出肝细胞输注到受体门静脉系统。这些肝细胞以原生肝脏作为支架基质,生长整合到受体肝脏中,发挥正常肝细胞的功能。其优点在于,细胞是天然肝基质的一部分,比ECLSD更接近生理特点,但其生存时间短,直径大,易导致其在肝窦被截留并继发血流梗阻和门静脉高压,移植成功率低。移植成熟肝细胞的临床研究已经表明可以改善肝损伤的生化指标,降低血氨水平。同时,一个供体可以提供多个肝细胞,缓解了供体短缺的问题。但是总体来说,目前ALF的肝细胞移植疗效尚不理想。可能因为在ALF中,植入的肝细胞数量太少,难以完全补偿肝脏的损伤。

干细胞移植似乎较有前途。用于移植的主要细胞是干/祖细胞(胚胎干细胞、脂肪源性干细胞、脐干细胞、骨髓来源的干细胞和卵圆细胞)。干/祖细胞具有较高的增殖能力,但总体功能较弱。此外,干细胞的使用还存在着诸如伦理问题、长期疗效和安全性,以及难以获得足够数量的合适细胞,这些均限制了干细胞在临床的常规应用。目前,干细胞移植的大部分临床试验样本量较小,但可能是未来治疗ALF或终末期肝病的希望。



ELT治疗


在20世纪80年代中期应用ELT治疗ALF是一项显著的进步。ALF特别是超急性肝衰竭病情进展非常迅速,能否及时进行ELT严重依赖于获得器官的时间。ALF患者通常在移植等待列表中被给予高度优先,但是由于器官短缺和疾病进展,许多患者在等待移植的过程中死亡。其他因素,如心理社会障碍和基础疾病影响,也会妨碍ELT。有学者报道了3300例ALF患者中,2008年的(包括移植的)总存活率为62.2%,而1973年的总存活率仅16.7%。ALF病情危重,ELT术中和术后并发症的风险增加,欧洲肝脏移植登记资料显示存活率较前明显提高,但1年存活率仍比择期移植低约10%。早期手术相关并发症常发生在最初的3个月内。死亡的独立危险因素包括受体年龄>50岁、男性、供体年龄>60岁和使用不相容或小体积的移植物。



各种并发症的治疗


伴有肝性脑病时,应尽量在重症监护病房救治。如果肝性脑病进展比较快,应行气管插管。去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等,纠正低钠血症,将Na+保持在145~150 mmol/L。限制蛋白饮食,酸化肠道促进氨的排出,减少氨的吸收,可使用益生菌调节肠道微生态。抽搐患者可酌情使用苯二氮卓类镇静药。有颅内压增高,可给予甘露醇、呋塞米等对症治疗,使用低温疗法有防止脑水肿、降低颅内压的作用。凝血因子合成障碍与肝损伤程度呈正比,但ALF患者显性出血并不多见,可常规补充维生素K,酌情补充凝血因子。

急性肾损伤可能与低血容量有关,因此,低血压初始治疗建议静脉输注生理盐水。顽固性低血容量性低血压患者可使用血管活性药物,如特利加压素或去甲肾上腺素加白蛋白静脉输注,但对于颅内高压的严重脑病患者应谨慎使用,以免因脑血流量增加而加重脑水肿。宜限制液体入量,24 h总入量不超过尿量加500~700 ml。

全身炎症反应是肝脏严重损伤、肝外器官功能障碍和死亡风险的重要标志,早期应用肾上腺皮质激素可减轻炎症反应。严重感染是ALF治疗失败最常见的原因,应常规进行血液或体液的病原学监测,以防备和及早发现各类感染。虽然没有证据表明预防性应用广谱抗生素能够提高ALF患者的生存率,但对于3~4期肝性脑病的患者、各种标本特别是血标本培养阳性以及出现不明原因的难治性低血压/休克的患者,可以考虑广谱抗生素的使用,可先根据经验选择抗菌药物,并及时根据药敏试验结果调整用药。


引证本文:姜泓,  白雪帆. 急性肝衰竭研究进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(9):  1824-1831

(本文编辑:刘晓红)


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