【进展】洪葵团队Circulation发文,揭示心律失常分子遗传新机制
2018-09-12   心在线


恶性心律失常是导致心源性猝死的最常见原因,部分呈现遗传特性。近年来,随着个体化诊断和治疗在医学领域的推广,致病基因的功能研究将对临床基因检测发现突变的致病级别判定和个体化诊治提供重要依据。


日前,南昌大学第二附属医院洪葵教授带领的团队在室性心动过速(简称"室速")患者体内发现了锚蛋白-B(由ANK2基因编码)错义突变p.Q1283H,证实其与室性心律失常发生相关,并探索了其致病分子机制和个体化治疗药物。相关研究结果近日在线发表在国际权威学术期刊《循环》(Circulation)上。




原创研究:发现ANK2基因ZU5C结构域的第一个突变


既往研究表明,ANK2基因突变可导致患者4型长QT综合征、窦性心动过缓、心动房颤和各种室性心律失常,统称为"锚蛋白-B综合征"。但是目前缺乏在体功能分析,且其致病分子机制尚不十分清楚。

在本项研究中,研究人员从室速患者的血样标本中发现了ANK2基因ZU5C结构域的罕见变异p.Q1283H,这是目前在该结构域发现的第一个突变。构建携带p.Q1283H突变的knock in小鼠模型,进行体内功能分析发现,在应激条件下对室性心律失常发生的敏感性明显增加。

 


膜片钳、钙离子成像和分子生物学等多种技术揭示出,心肌细胞肌浆网上RYR2蛋白功能障碍是p.Q1283H突变诱发延迟后除极及触发性心律失常的基础,这可能与蛋白磷酸酶2A的活性降低、进而导致RYR2蛋白磷酸化增加相关。从而首次揭示了锚蛋白ZU5C结构域功能异常引起室性心律失常的分子遗传机制。

研究人员之后发现,抗心律失常药物美托洛尔或氟卡尼可以有效抑制knock in小鼠的室性心律失常发生。


洪葵教授团队的这项研究从临床角度出发,结合基因检测、体内功能分析及体外分子机制探索,为心律失常的基因诊断和个体化治疗提供了理论基础。《循环》(Circulation)杂志是心脏病学领域的三大期刊之一,2017年的影响因子达到18.88分,洪葵教授团队在此权威的杂志上发表论文,也从一个侧面说明我国的一些原创研究已达到国际水平!


专家简介



洪葵,南昌大学二级教授,留日医学博士,留美博士后,现任南昌大学第二附属医院主任医师,心内科心律失常病区主任,江西省分子医学重点实验室主任,医学遗传科负责人,硕士生/博士生导师。主要从事心血管疾病遗传学和临床规范化防治研究。国家百千万领军人才"万人计划"获得者,教育部创新团队带头人。

兼任中华医学会心血管病学分会委员兼基础研究学组副组长,中华医学会心电生理和起搏分会第七届委员会常委兼基础学组组长,中国医师协会医学遗传医师分会第一届委员会常委,中国医师协会医学遗传医师分会第一届临床遗传专业委员会副主任委员,江西省医学会医学遗传学分会主任委员。

所带领的团队获得国家首批医学遗传学专科规培基地,首批国家卫生计生委第一批遗传病高通量基因检测技术临床应用试点单位。主持国家自然科学基金重点项目、国家"十三五"慢病防治重点课题等国家级项目10余项,江西省自然科学基金重点项目和江西省科技创新团队。以第一作者或通讯作者在Circulation等杂志发表SCI论文40余篇,其中Circulation论文3篇,影响因子210.096,总他引次数1471。研究成果先后获得江西省自然科学一等奖2项。



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