ESC 2018 | 李建军:药物机制是PCSK9抑制剂临床获益的有力保证
2018-08-30   门诊新视野

编者按:在2018德国慕尼黑召开的欧洲心脏病学会年会(ESC 2018)上,PCSK9作为降脂治疗的新靶点,再次被与会学者广泛关注和重点讨论。回顾近期临床证据不难发现,PCSK9抑制剂的相关研究捷报频传,大多以有效促进低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)达标和明确的心血管获益为结论;究其原因,药物的作用机制是PCSK9抑制剂区别于其他调脂药物最本质的特点,也是PCSK9抑制剂实现临床获益的基础,且PCSK9抑制剂的其他作用机制也在不断被发现。ESC 2018期间,《门诊》特邀中国医学科学院阜外心血管病医院李建军教授对PCSK9抑制剂作用机制的最新观点进行了解读。


追本溯源:动脉粥样硬化本质

是脂质参与的炎症反应

ESC 2018 MUNICH

ESC 2018上,动脉粥样硬化(AS)的发病机制和干预策略再次成为学者们关注的焦点。一方面,LDL-C在AS进程中的核心作用得到了不断积累的证据支持。机制研究显示,LDL-C对AS的作用贯穿AS斑块形成、进展和结局的始终,主要表现为增加斑块的不稳定性,最终导致斑块破裂和血栓形成。ESC 2018上报告的一项纳入超过200万受试者、2000万患者-年随访和15万例心血管事件的荟萃分析显示,无论对于随机对照研究、孟德尔随机化研究还是前瞻性观察性研究,LDL-C水平和心血管事件风险均呈显著的线性关系。

另一方面,AS炎症学说拓展了我们对缺血性心脏病系统性管理的视角。AS是具有慢性炎症反应特征的病理过程,AS的发生和发展始终伴随炎症反应,C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症介质及相关信号通路被证实在AS进程的上游发挥作用,显著增加斑块进展、不稳定性和心血管事件的风险。

由此可见,我们需要从LDL-C的核心作用和炎症反应的基础环境出发,针对关键靶点选择干预策略,有效降低LDL-C水平并抑制炎症反应相关环境,才能真正达到防治AS的目的。


靶向干预:PCSK9抑制剂

针对动脉粥样硬化核心机制

ESC 2018 MUNICH

PCSK9是近10余年来发现的AS最新干预靶点之一。PCSK9是一种由肝脏合成的分泌型丝氨酸蛋白酶,能够与LDLR结合,介导后者进入肝细胞后至溶酶体降解,导致肝细胞表面的LDLR数量减少,从而使其对LDL-C分子的摄取和清除能力下降,最终表现为血浆LDL-C水平升高(Figure1)。因此,下调PCSK9的表达、抑制PCSK9的功能是降低LDL-C的有效途径(Figure2)。

Figure 1


PCSK9的作用机制



Figure 2


PCSK9的多重抑制途径



PCSK9单克隆抗体(mAb)抑制剂可以和PCSK9中与 LDLR相互作用部位的临近区域结合,从而阻止 PCSK9 与LDLR的相互作用,使LDL-C更多地被LDLR清除,主要包括依洛尤单抗等。既往研究从分子水平证实,抑制PCSK9表达能够有效降低 LDL-C,并且这种作用是强效且深远的。

首先,PCSK9抑制剂强效降脂,有效干预了AS核心机制。以依洛尤单抗为例,从早期临床试验到近期发表的FOURIER研究等均证实,依洛尤单抗能够在他汀强化调脂治疗基础上进一步显著降低LDL-C水平,显示出PCSK9抑制剂的机制优势。ESC 2018上有学者指出,降LDL-C治疗需“量体裁衣”,在制定LDL-C目标值的基础上,个体化评估患者的危险分层和心血管剩余风险,并通过药物联合、剂量滴定等方式实现LDL-C达标,以实现更多心血管获益。

其次,PCSK9抑制剂可能一定程度上干预了AS炎症反应,进一步实现血管获益。2018年发表的FOURIER最新研究结果显示,LDL-C和hsCRP均与主要终点独立相关,无论基线hsCRP水平如何,依洛尤单抗均有显著的心血管获益,其中基线hsCRP水平较高的患者绝对风险降低幅度更大。

最后,PCSK9抑制剂的靶向干预也是安全性的保证。目前临床应用的PCSK9抑制剂为mAb、注射剂型,用药方案简便。ESC 2018上报告的一项真实世界研究显示,PCSK9抑制剂应用1年的不良事件率低,患者的依从性良好。


另辟蹊径:PCSK9抑制剂

通过多重机制改善心血管预后

ESC 2018 MUNICH

首先,PCSK9抑制剂针对多重血脂指标,可能实现更多获益。ESC 2018上学者提出,除LDL-C外,脂蛋白a[Lp(a)]、甘油三酯(TG)、HDL-C等指标均与心血管事件相关,也可能作为AS风险评估和疗效评价的替代指标。ESC 2018上报告的研究提示,PCSK9抑制剂能够显著降低Lp(a)水平,高TG血症患者接受PCSK9抑制剂治疗后也可获得更大的TG降幅。可见,抑制PCSK9是血脂谱长期管理的重要策略。

其次,PCSK9抑制剂可能通过减轻缺血/再灌注(I/R)损伤实现心肌保护。在心脏I/R期间,血浆PCSK9水平的升高可能促进炎症和氧化等病理过程,进一步导致心功能障碍。ESC 2018上报告的一项研究通过构建I/R动物模型显示,在缺血损伤前即刻给予PCSK9抑制剂可减少心肌梗死面积、提高左室射血分数,从而发挥心脏保护作用(Figure3)。

Figure 3


PCSK9抑制剂减少心肌梗死面积



同时,PCSK9抑制剂还能进一步延迟首次心室颤动的发作时间,减轻心律失常易感性。如果仅于再灌注前给予PCSK9抑制剂,则无法实现上述获益。机制研究进一步发现,PCSK9抑制剂能够促进连接蛋白43的磷酸化水平,同时能够降低线粒体活性氧水平、抑制线粒体去极化并减轻线粒体肿胀。PCSK9抑制剂可能通过上述机制,改善I/R导致的心肌损伤和减少心律失常风险,进一步改善左室功能,可见缺血损伤前抑制PCSK9水平即可产生显著获益。


总 结

ESC 2018 MUNICH

最后,PCSK9抑制剂未来的发展前景广阔。一方面,随着对PCSK9降解LDLR作用机制的深入理解,调节PCSK9与LDLR结合新的分子途径包括PCSK9小分子干拢RNA(Inclisiran)和PCSK9疫苗(AT04A)等仍在不断探索中,为有效抑制PCSK9提供更多策略。另一方面,抗炎策略的心血管获益也初见端倪,2017年发表的CANTOS研究显示,应用IL-1β的mAb可降低既往心肌梗死患者的炎症标志物水平,进而实现心血管获益。因此,降LDL和抗炎治疗可能通过PCSK9抑制剂为基础的治疗策略实现,成为AS防治未来的方向。




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