黄爱龙:抗病毒治疗疗效的评价指标
2018-08-20   肝博士

黄爱龙:教授、博士生导师,重庆医科大学副校长。国家重点学科(传染病学)学科带头人、重庆医科大学病毒性肝炎研究所副所长,感染性疾病分子生物学教育部重点实验室副主任,全国优秀科技工作者,中国第三届侨界贡献奖获得者,中华微生物与免疫学会副主任委员,新世纪首批“百千万人才工程”国家级人选,国务院政府津贴获得者,海外青年学者合作研究基金获得者,霍英东青年教师基金获得者,重庆市五四奖章获得者,国家自然科学基金委员会学科组评审专家,《世界感染杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中国医学工程杂志》等编委。

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记者:黄教授,您好!随着丙肝治愈药物的出现,乙肝的治愈也更多的得到期待,那么乙肝的治疗为什么比丙肝要困难呢?

黄爱龙乙肝之所以比丙肝治愈更困难,我想在某种程度上与其病原体,也就是HBV和HCV的感染复制特点和差异有关。HCV是正链RNA病毒,其基因组的复制过程是正链RNA-负链RNA-正链RNA,HBV是DNA病毒,其基因组的复制过程是rcDNA-cccDNA-RNA-rcDNA,与这种复制特点上的差异有关的后果是:

第一,HCV的复制中间体均为RNA形式,相较于HBV的DNA形式,尤其是与宿主染色体结构类似的cccDNA,在细胞内可能更不稳定,半衰期更短,在强效的复制抑制药物存在时,HCV将更容易被清除;

第二,HBV DNA复制过程中的主要两步,即rcDNA到cccDNA,以及cccDNA转录成RNA,几乎完全由宿主因子来完成,一旦cccDNA形成后,cccDNA可在强大的宿主细胞转录机器作用下,快速产生大量mRNA,作为子代病毒的进一步逆转录模板,而HCV RNA的复制更大程度上受限于病毒蛋白本身(宿主缺乏相应的酶),这种差别可从两个方面影响治疗:一是患者体内两种病毒在拷贝数上的显著差异(105 copies/ml VS 109copies/ml),这种基数的差异可能影响治疗难度;另一点是难以针对cccDNA这一关键分子开发药物(目前没有药物)。所以,从这些方面看,治愈乙肝是更困难的事情。


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记者:那目前慢乙肝治疗情况如何?

黄爱龙目前乙肝抗病毒治疗药物主要分两大类:干扰素和口服核苷(类)似物。这两类药物都不是直接靶向cccDNA的,但确实可以起到一定的效果,比如肝功能的复常、HBV DNA的下降,效果都是很显著的。我们在临床上会选择HBV DNA水平比较高,肝功能损坏(主要转氨酶异常)的患者进行抗病毒治疗。经过一段时间治疗之后,这些患者大部分肝功能会恢复正常,HBV DNA经过3-5年的治疗也会有90%的几率达到正常值水平之下,但是因为药物作用的机制问题,即只能抑制病毒复制不能彻底清除cccDNA,因此停药之后很可能反跳,因而需要长期治疗。


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记者:经过长期治疗后,如果肝功能已经恢复正常,HBV DNA也降到正常水平以下之后,要用什么指标来作为长期治疗疗效的评价指标呢?

黄爱龙这是当前国际国内研究的前沿,也是患者和医疗工作者非常关心的问题。那么,除了HBV DNA这个指标之外,还有哪些指标呢?

首先是HBV RNA。血清中的HBV RNA可能源于抗病毒治疗过程中形成的一种缺陷型病毒颗粒,在HBV DNA检测不到的情况下,HBV RNA还有可能被检测到,因为HBV RNA是肝内cccDNA的转录产物,并不受抗病毒药物的直接影响,因此其数量可以反映肝内cccDNA的活性与数量,因而很有潜力作为临床疗效评价新指标。

其次是核心抗原。核心抗原是HBV的结构蛋白,其存在直接反映了病毒的存在。当然,乙肝病毒有多种形态,核心抗原可以存在于具有感染性的完整病毒颗粒中,也可以存在于不具感染活性的空病毒颗粒中,后者在数量上还占多数。核心抗原作为HBV pgRNA的翻译产物,同样可能用于反映肝内cccDNA的活性与数量,因而也很有潜力作为抗病毒药物长期疗效评价的新指标。

第三是表面抗原。目前乙肝的功能性治愈标准是表面抗原阴转或者发生血清学转换为停药的指标。但是表面抗原作为停药指标有其潜在缺陷,首先,表面抗原在血清中的半衰期很长,另外表面抗原有两种来源,一种是病毒cccDNA直接编码,另外一种来自于病毒整合到染色体当中的HBV基因片段来进行编码。在后一种情况下,即使病毒已经完全被清除,血清表面抗原仍然可能是阳性。也就是说,即便是表面抗原阳性,也有可能cccDNA已经清除了。

上面所说的这些都是病毒学指标,国际上也正在开发能够指征乙肝治愈的宿主免疫学指标。多数情况下,乙肝患者的机体免疫是受到抑制的,重新激活机体对病毒的免疫反应是目前乙肝治愈的策略之一,在此过程中,乙肝特异性的免疫应答指标会发生相应变化,如何寻找反映乙肝治愈的免疫学指标是目前研究的热点和难点。总之,伴随着治疗目标的提高,开发新的面向乙肝治愈的病毒学和免疫学指标势在必行。


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