心血管获益:撬动降糖治疗新格局的支点?
2018-08-08   idiabetes

“给我一个支点,我就能够撬动地球。”——阿基米德

自2015年EMPA-REG研究、2016年LEADER研究公布至今,仅仅2~3年时间,获得阳性结果的心血管结局试验(CVOT)就给糖尿病治疗领域带来显而易见的变化,各大指南相继更新,推荐对于合并心血管疾病或具有心血管高危因素的2型糖尿病(T2DM)患者,优先选择具有明确心血管获益的降糖药物(如SGLT2抑制剂恩格列净和GLP-1RA利拉鲁肽)。关于“糖尿病与心血管获益”话题的讨论引领各大学术会议热点,第78届美国糖尿病协会年会(ADA 2018)上的个别议题,更是直指当前一线降糖药物,使其地位受到SGLT2抑制剂和GLP-1RA的严重冲击。GLP-1RA等新型降糖药物缘何有如此傲娇的底气?下面就让我们跟随IDF-WPR主席、北京大学人民医院纪立农教授,AACE前主席、ACE前主席Daniel Einhorn教授,北京协和医院于淼教授的观点,从糖尿病与心血管疾病的关系着手,探究缘由。


一、糖尿病和心血管疾病:糖尿病治疗新理念、新策略的“原点”与发端


1糖尿病和心血管疾病的关系:糖尿病治疗新理念的“原点”


Einhorn教授对糖尿病和心血管疾病的关系进行了详细探究。他指出,糖尿病是心血管疾病的等危症,糖尿病患者的心血管风险显著增加(图1),心血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因,在>65岁的糖尿病患者中,分别有68%和16%死于心肌梗死和卒中,糖尿病患者的心血管风险不容忽视。糖尿病和心血管疾病具有共同的危险因素,包括年龄、种族、家族史、环境因素、炎症、胰岛素抵抗、高血糖、高血压、高血脂以及高凝状态。T2DM里程碑式的研究结果显示,强化降糖治疗最后并不能转化为显著的对心血管的保护作用,而综合控制多重CVD危险因素如血糖、血压、血脂等达标,可降低主要心血管事件发生的风险。


图1. 与非糖尿病人群相比,糖尿病人群的心血管疾病风险增加近15倍


在降糖治疗过程中,餐后高血糖、低血糖以及血糖变异性共同推高了心血管疾病风险,炎症、氧化应激带来的内皮功能障碍则是其中共享的核心环节。新型降糖药物可一石三鸟,从上述三个环节管控,进而降低患者的心血管风险。


2CVOT阳性结果:降糖药物新格局的发端


Einhorn教授介绍了自2008年FDA出台新规“新型降糖药物上市需提供心血管安全性数据”后相继公布的一系列新型降糖药物CVOT结果。首批公布的DPP-4抑制剂研究SAVOR-TIMI 53、EXAMINE及TECOS均显示了中性结果,SAVOR-TIMI 研究和EXAMINE 研究中还显示沙格列汀和阿格列汀的应用与患者心力衰竭住院的风险增加相关;2015年9月首个展示降糖药物恩格列净具有心血管保护作用的EMPA-REG研究结果的公布也为进一步改善T2DM的临床结局带来了曙光。


2016年公布的LEADER研究结果也一样令人振奋。LEADER研究是肠促胰素领域以及GLP-1RA领域首项展示降糖药物具有心血管获益的CVOT,其结果显示,利拉鲁肽组3点MACE(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中)风险显著下降 。在MACE三个单独组分中,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组患者心血管死亡风险显著下降22%(P=0.007);非致死性心肌梗死和非致死性卒中风险呈下降趋势。而semaglutide的SUSTAIN 6研究则展示了与LEADER研究一致的结果,使semaglutide成为第二个具有心血管获益的GLP-1RA。 Einhorn教授强调,我们应该充分认识到LEADER研究中的糖尿病患者已经充分应用了降压药、他汀类药物和阿司匹林等心血管保护性药物,利拉鲁肽组在降低心血管疾病及全因死亡风险方面的获益是在标准治疗基础之上取得的额外的获益,提示利拉鲁肽管理了残留风险,同时也提示,利拉鲁肽的心血管获益独立于基线心血管药物标准治疗的使用。


糖尿病管理的最终目的是延长患者寿命,提高患者生活质量,而糖尿病患者的主要死因为心血管疾病,因此,T2DM患者心血管危险因素的控制也应为糖尿病管理的重要部分。当前,GLP-1RA利拉鲁肽等新型降糖药物能有效控糖、减重,低血糖风险小,且具有明确的心血管获益,为临床管理T2DM提供了新的武器。


二、ADA热点讨论:CVOT阳性结果下的临床实践



纪立农教授、Einhorn教授和于淼教授就ADA热点话题、热点研究展开了讨论:


热议一:

糖尿病治疗新方法、血糖监测新技术为糖尿病管理带来新希望


Einhorn教授指出,本届大会上GLP-1RA 口服semaglutide备受关注。口服semaglutide能有效控制血糖,减重效果好。SUSTAIN-6研究显示,semaglutide具有较强的心血管保护作用。可以预见,口服semaglutide将为糖尿病患者提供一种新的治疗手段。


纪立农、Einhorn、于淼教授一致认为,本届会议上另一亮点是在动态葡萄糖监测(CGM)技术方面所取得的进展。CGM可评估14天内血糖水平,有助于医生、患者及家属更直观地了解日常活动、饮食对糖尿病患者血糖水平的影响,从而更好管理血糖。


热议二:

新型降糖药物的心血管获益有何临床意义?GLP-1RA在不同降糖药物联合方案中的心血管安全性如何?


Einhorn教授指出,基于新型降糖药物(主要是恩格列净和利拉鲁肽)已经取得的CVOT结果,众多糖尿病治疗指南已经做出相应改变。现在的争论在于二甲双胍是否仍应作为一线首选,是否应从新型降糖药物中选择一种替代二甲双胍作为一线首选用药。对于具有心血管高危的糖尿病患者,我们应该选择有心血管获益的新型降糖药物。事实上,AACE指南已将GLP-1RA列为一线治疗选择。


针对Ralph DeFronzo教授在其文章中强调“GLP-1RA应作为新诊断T2DM治疗的首选”,Einhorn教授认为,DeFronzo教授的研究非常令人兴奋和具有挑战性。纪立农教授则指出,GLP-1RA利拉鲁肽等具有良好血糖控制效果且副作用少的新型降糖药物为我们提供了新选择。 GLP-1RA利拉鲁肽是对心脏、肾脏及大脑均具有保护作用的降糖药物的经典代表,能最终降低患者的全因死亡风险,因此,除非患者不能耐受或存在禁忌证,否则可以应用GLP-1RA治疗。虽然成本依然是一个需要考虑的问题,但是,现在确实是时候改变糖尿病的管理思路了。


谈到GLP-1RA与SGLT2抑制剂或基础胰岛素联用的心血管安全性,Einhorn教授认为,鉴于利拉鲁肽与恩格列净具有不同的作用机制,二者联合治疗很可能为患者带来更多获益。GLP-1RA与胰岛素联用并不会影响其心血管获益,因为在LEADER研究中,许多患者实际上都在使用胰岛素。纪教授指出,多项研究表明,GLP-1RA与基础胰岛素联合治疗能更好地实现血糖控制、减少体重增加、减少低血糖事件,是联合治疗的良好选择。

展 望


对糖尿病和心血管疾病之间关系的深入认识,促进了糖尿病治疗理念的转变。新型降糖药物CVOT阳性结果证据的积累,推动了各大糖尿病治疗指南的更新,GLP-1RA利拉鲁肽等新型降糖药物在新指南中的地位迅速提升,其以有效控糖和明确的心血管获益,在糖尿病治疗领域占居重要一席,并将继续引领糖尿病研究和治疗前沿。


通知

“ADA 2018新进展中美同步直播”视频回放将于7月20日上线,请关注国际糖尿病微信公众号“idiabetes”GLP-1微专题。


(来源:《国际糖尿病》编辑部)





  版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际糖尿病》”


//所有站点 //公用网站