魏来:NASH药物的分类和机制 | 中国消化医师年会
2018-08-07   医脉通肝脏科



导读

2018年中国消化医师年会(CGHC)于2018年7月20日至22日在中国武汉举行。本次会议上,北京大学人民医院的魏来教授带来了“NASH药物的分类和机制”的报告,医脉通整理如下,以飨读者。



魏来教授


非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球最常见的慢性肝病,疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。


据估计,我国目前因NASH导致的肝硬化约为109万,预计到2030年,将增加到232万。目前还没有专门治疗NASH的药物,NASH特异性治疗物的研发迅猛,涉及多靶点、多机制。



一、NASH的形成


这里仅仅介绍主要的机制,特别是已经有靶向药物的机制。实际上,NASH的机制远比这里介绍的复杂。正常肝脏中的脂肪含量通常小于肝脏总量的5%。当存在肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征时,上述临床情况会导致血脂升高,过多的脂肪会在肝脏沉积,导致肝脏脂肪变。当肝脏脂肪变大于或等于5%时,即发生肝脏脂肪变(NAFL)。一旦肝脏发生脂肪变,最重要的问题机制是胰岛素抵抗。胰岛素抵抗后,糖类和脂肪代谢障碍,机体能量消耗减少,储集增多,能量过度后,便出现脂肪的生成。脂肪生成增多后,游离的脂肪酸就会增多,导致肝脏的线粒体功能受到影响,便会导致两种结果:一是引起肝脏细胞凋亡,一是引起氧化应激。细胞凋亡后,便会引发细胞炎症,进而引起肝内枯否细胞活化,枯否细胞活化会释放细胞因子,该细胞因子刺激肝脏的星状细胞活化,星状细胞活化后导致胶原生成增多。如此,当肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征种种因素存在的情况下,出现了一系列连锁反应,从包括肝脏脂肪生成增多到肝脏炎症到肝纤维化三个主要过程。


除肝脏之后,肠道也是NAFLD发生的重要原因之一。肠道产生的胆汁酸进入肝脏后,会引起法尼酯X受体(FXR)的活化,进而刺激脂肪的从头合成。脂肪的生成增多,同时脂肪降解减少,导致NAFLD的发生。



二、NASH的药物机制


这里仅仅介绍已经上市用于其他疾病,并且相关指南推荐的药物;以及已经进入3期临床试验的药物。下面我们从针对脂代谢(胰岛素抵抗、脂肪生成)起作用的药物、抗氧化抗炎(炎症及细胞凋亡)药物、抗纤维化(通过对炎症因子的控制减少星状细胞的活化)药物三种途径讲解不同的药物机制。


01

脂代谢


胰岛素抵抗发生时,可使用胰岛素增敏剂。最常用的胰岛素增敏剂是吡格列酮。


抑制脂肪生成,尤其是抑制胆汁酸途径的药物包括FXR配体,如奥贝胆酸(OCA),其可阻碍法尼酯X受体的活化,进而减少脂肪的从头合成。


促进脂肪得降解的药物包括PPAR激动剂,如Elafibranor,其能够刺激PPARα、β,从而促进脂肪的降解。


02

抗氧化抗炎


针对炎症及氧化应激的药物包括抗氧化剂如维生素E;


抑制细胞凋亡的药物如ASK-1(凋亡信号调节蛋白1)抑制剂(Selonsertib),可以在细胞凋亡阶段抑制细胞的凋亡。


03

抗肝纤维化


最后一条通路是抑制枯否细胞炎性因子的释放,如趋化因子CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc,抑制枯否细胞释放细胞因子。


但是,作为NAFLD的罪魁祸首,肥胖、高甘油三酯血症、2型糖尿病和代谢综合征的处理与治疗也非常重要。例如改变不良生活方式、减肥药、不饱和脂肪酸、降脂药(他汀)、二甲双胍以及人胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物利拉鲁肽、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。



三、NASH药物的分类


这里仅仅介绍已经上市用于其他疾病,并且相关指南推荐的药物;以及已经进入3期临床试验的药物。总的来说,NAFLD的治疗药物分为非NASH特异性药物和NASH特异性药物。


01

非NASH特异性药物


非NASH特异性药物主要包括胰岛素增敏剂(吡格列酮)和抗氧化剂(维生素E)。PIVENS研究评估了吡格列酮和维生素E用于脂肪肝的疗效。主要研究终点为NAS评分改善2分,肝纤维化无恶化。研究结果显示,对照组的NAS改善率为19%,吡格列酮和维生素E组的数据分别为34%和43%。但是,非NASH特异性药物在中国患者中长期应用的疗效和安全性尚待明确。


02

NASH特异性药物


目前进入Ⅲ期临床试验的NASH特异性药物分为3类:胰岛素抵抗与脂肪降解、抗氧化抗炎和抗纤维化的药物。


 

目前NAFLD/NASH临床试验Ⅱa期的药物众多,但是研究前景尚不明确。因此,目前为止,改变不良生活方式,加强锻炼,可以帮助患者之间达到脂肪肝的改善。



四、总结


➤ 目前还没有批准的药物用于NAFLD/NASH。

➤ 目前有多个改善脂肪代谢(降低肝脏脂肪含量)、抗炎(包括抗氧化、抗凋亡)、抗纤维化的药物正在进行Ⅱ期和Ⅲ期的临床试验。

➤ 临床试验的数据显示对脂肪变性、炎症和纤维化有改善作用。

➤ 几类作用机制不同的药物的联合使用也许能起到更好的效果。

➤ 由于不同地区人群基因背景和长期饮食成分的异质性,对这些药物的长期疗效和安全性研究至关重要,特别是考虑到这些药物潜在的对代谢的不利影响。





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