黎功专访:更好的肝癌药物已经来临
2018-08-07   咚咚癌友圈

我国是肝癌大国,全世界近一半的肝癌患者在中国,因此,有人称肝癌为“中国癌”。权威调查数据显示:

2015年,我国预计新发47万肝癌患者,男性占34万,女性13万;针对60岁之前的男性,肝癌是发病率和死亡率最高的肿瘤,没有之一。


所以,肝癌患者急需新的治疗手段和药物。

最近几年,肿瘤治疗领域有了多项突破性进展,尤其是靶向治疗和免疫治疗方面,多个新药给无数癌症患者带来“新生”。

因此,我们采访了北京清华长庚医院董家鸿院士团队的黎功主任,为我们详细讲述肝癌治疗的前沿进展,希望帮助到更多的肝癌患者。


黎功主任

清华大学附属北京清华长庚医院放疗科,主任医师,硕士生导师,肿瘤放射治疗专家,专攻肝癌放射治疗,及放疗联合靶向治疗,免疫治疗。



一、黎主任,非常荣幸可以有这个机会采访您。众所周知,中国是肝癌大国,,您能不能简单介绍一下中国肝癌患者的主要特点?

可以用“两个80%”来概括:

第一,80%的患者跟乙肝有关。由于特殊的历史原因,我国乙肝病毒感染者众多,估计超过9000万。医学界公认的事实是,乙肝感染跟肝癌发生有很强的相关性,那到底有多强呢?据我们临床统计,我国新确诊的肝癌患者,大约80%都有乙肝病毒感染,乙肝是我国肝癌的主要危险因素。


第二,80%患者确诊就是中晚期。肝癌最致命的特点就是它在早期极难被发现及确诊!简单来说,肝脏对痛感不敏感,正常情况下,人们很难意识到自己的肝脏有问题,此外,肝脏的再生能力很强,即使大范围的肿瘤生长,也可能不会明显影响肝脏的代谢功能,因此没有明显的症状,病人也难以及时发现自身病变。目前,在初次确诊的肝癌患者中,仅有20%的患者可以接受手术等根治性治疗,超过80%的患者一经发现就已经属于中晚期,失去了彻底治愈的机会。


二、对于一个刚刚确诊的肝癌患者,如何确定是早期还是晚期?一般的评判标准是什么?


肝癌的分期对于预后的评估、合理治疗方案的选择至关重要。国际上有多种的分期方法,如BCLC、TNM、JSH、APASL等分期,依据中国的具体国情及实践积累,结合患者身体情况、肝功能、肝外转移情况、有无血管侵犯、肿瘤数目与大小等因素分期,分为,Ia期、Ib期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。简单来讲,我们可以根据下面的标准判断肝癌患者是否属于中晚期:门静脉有癌栓,或者下腔静脉有癌栓;出现其他脏器转移例如肺转移,骨转移;肿瘤明显侵犯大血管;患者身体出现明显的消瘦症状,伴随黄疸、腹水或者恶液质等。


三、您刚刚有提到,我国大部分肝癌患者确诊的时候就是晚期了,也就是不能通过手术彻底治愈,那么,对于这些晚期患者,一般的治疗策略是什么?


对于晚期肝癌患者,我们一般强调通过放疗、靶向或者免疫药物进行综合治疗。


在过去,大多医生并不会推荐放疗,这可能是由于一些“历史原因”造成的。二三十年前,放疗设备不够精准,除了杀死肿瘤,还可能影响正常肝脏组织,导致有些患者的肿瘤控制住了,但是肝脏却被照坏了。所以,大家觉得放疗不适合治疗肝脏肿瘤。但是,随着技术的进步,现在我们可以做到只照射肿瘤组织而不损伤正常肝组织,使得放疗成为肝癌治疗的重要手段,比如我们常常听到的射波刀、陀螺刀等各种刀,以及三维适形放疗、立体定位放疗,都是比较好的治疗手段。


不过,我需要强调的是:放疗属于局部治疗,只用放疗远远不够,需要配合全身治疗,如靶向或免疫治疗,才能实现更好的控制。最近几年,肝癌的靶向和免疫治疗都有了很大突破,多个抗癌新药获批上市,尤其是免疫治疗的异军突起,我觉得未来肝癌的治疗可能是以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂为中心,联合放疗、靶向或者消融等方法进行综合治疗。


四、对于肝癌的靶向和免疫治疗,我们常用的药物是什么? 


靶向药包括一线治疗药物索拉非尼和仑伐替尼,二线药物瑞戈非尼和卡博替尼;免疫治疗药物重点关注PD-1抗体Opdivo和Keytruda,以及PD-L1抗体Tecentriq。


靶向药物方面。索拉非尼是第一个获批上市的肝癌靶向药,也叫多吉美,2007年就上市了。不过,它的有效率不高,手足综合征的副作用也很大,不能让大家满意。然后,大家就开始寻找新的药物,仑伐替尼就被发现了,它最早叫E7080或者乐伐替尼,是日本卫材公司研制的药物,用作一线治疗,有效率很高,尤其是降低甲胎蛋白方面。国内已经有不少患者尝试过,总的感觉是仑伐替尼的有效率要比索拉非尼高,这也在三期临床试验中被证实了,而且日本已经在2018年3月份批准了仑伐替尼一线用于晚期肝癌患者。在仑伐替尼使用方面,我算是在国内较早接触的医生,积累了一些临床经验,也发现仑伐替尼跟另外一个免疫调节药物-雷利度胺,甚至放疗一起使用,效果会更好。另外,这两年,美国FDA还批准了两个肝癌二线治疗药物-瑞戈非尼和卡博替尼,用于多吉美耐药的患者。


免疫治疗方面。这几年免疫治疗真的很火,也给肝癌患者带来了希望。比如,PD-1抗体Opdivo已经在2017年9月被美国FDA批准用于多吉美耐药后进展或者不耐受的肝癌患者,有效率接近20%,更重要的是,Opdivo显著延长了患者的生存期,这个意义非常重大;另外,PD-1抗体Keytruda也在今年6月公布了二期临床数据(KEYNOTE-224),有效率17%,并且获得了FDA的优先审批资格,应该快获批上市了。还有,最近PD-L1抗体Tecentriq联合贝伐单抗的临床数据很值得关注,被FDA授予突破性药物地位,不过,这个临床试验人数太少,还需要更大规模临床试验验证。


所以,综合来看,这几年肝癌治疗领域出现了6个新药,包括3个靶向药和3个免疫治疗药物,肝癌患者又有了更多新的选择。这其中,仑伐替尼和PD-1/PD-L1是我比较关注的。


五、那么,相比于索拉非尼,仑伐替尼既然是新药,它有什么优势吗?


对肝癌患者来说,仑伐替尼确实是个很“神奇”的药物,可以显著提高中国肝癌患者生存期,仿佛是为“中国肝癌患者定制”的药物。


在国际大型三期临床试验中,研究人员评估了索拉非尼和仑伐替尼的疗效,证明仑伐替尼在总生存率上不劣于索拉非尼的同时,在客观缓解率和无进展生存期上都都显著优于索拉非尼,客观缓解率是索拉非尼的3倍有余(40.6% VS 12.4%),无进展生存期较索拉非尼相比提高了1倍(7.3个月VS 3.6个月)。而且,在这个临床试验中,有接近288位中国患者参与,在去年CSCO大会上,南京八一医院的秦叔逵教授首次公布了中国患者的临床数据,结果显示:仑伐替尼可以显著提高中国肝癌患者的总生存期(15个月VS 10.2个月),提高了4.8个月,尤其是对乙肝病毒感染的肝癌患者。 


所以说,仑伐替尼是最近十年来首个显示出生存期优势的肝癌一线药物,尤其值得中国肝癌患者关注,它在国内应该也快上市了,我非常期待。


六、那您周围有多少患者用过仑伐替尼?又有多少患者用过PD-1/PD-L1抗体药物?患者的反馈如何呢?


估计至少上百名患者使用过仑伐替尼,总体反馈不错,不少患者肿瘤明显缩小,尤其是甲胎蛋白降低明显,有的患者用药十天就能看到甲胎蛋白显著降低,患者的状态也伴随着好转。仑伐替尼的总体副作用不大,常见是高血压和蛋白尿;另外服用2周后要检查尿常规,要特别注意尿常规中的尿蛋白的变化,一旦出现”+”应该及时找有经验的医生协助处理。这里给一些小建议:服用仑伐替尼过程中一定要做好血压监测;每天保持充足的饮水量,每天至少1.5L;如果感觉恶心想吐,实在控制不了,可以找医生开允许的止吐药,或者少食多餐;保持饮食营养均衡;杜绝酒精饮料。如果食欲明显降低,可以口服甲地孕酮或者甲羟孕酮改善食欲。


也有不少晚期患者使用PD-1/PD-L1抗体治疗,主要是PD-1抗体,K药或者O药,很少有人用PD-L1抗体。PD-1真的是个神奇的药物,有些患者疗效非常的好,有几个患者几乎治愈了,他们大都是PD-1联合靶向药或者放疗一起使用。当然,也不是每位患者都有效,也有无效的,这也是目前免疫治疗最大的问题,单药有效率大概在20%左右,联合用药有效率更高,但是,很难筛选这些有效的患者,这也将会是接下来临床和基础研究重点要解决的问题。也有一些其它癌症的患者用过PD-1/PD-L1抗体。总的来说,PD-1/PD-L1抗体的副作用并不算大,肯定比化疗小多了,但是,PD-1的副作用跟靶向药很不一样,比如免疫性的肝炎/肺炎/或者甲状腺问题,这些副作用一般通过及时观察和激素处理都能比较好的缓解。


七、最近几年,PD-1/PD-L1抗体药物确实火爆,有些患者可能会有“免疫治疗是万能”的误解。在您看来,对于肝癌患者,应该如何科学的安排靶向和免疫治疗的顺序呢?


肿瘤的治疗要遵循循证医学的数据,根据目前的临床数据,还是应该把靶向药作为一线治疗,PD-1/PD-L1药物作为二线治疗。对中国患者来说,仑伐替尼在有效率和生存期方面都优于索拉非尼,肝癌患者可以重点关注。


PD-1/PD-L1药物确实很火热,不过,FDA只批准了二线治疗,并没有批准一线治疗。什么意思呢?就是说暂时没有充分的临床数据说明,新确诊的肝癌患者一线直接使用PD-1/PD-L1药物效果会更好。不过,理论上来说,PD-1/PD-L1抗体药物是免疫药物,在肿瘤的早期或者中期,患者的免疫力还没有被肿瘤完全摧毁的情况下使用,效果应该比晚期的患者效果好,虽然目前还没有充分的证据来佐证,但是我相信未来的数据会证明这第一点的。


另外,目前的趋势是靶向联合PD-1/PD-L1抗体药物,比如PD-1抗体联合仑伐替尼,已经获得了FDA针对肾癌和子宫内膜癌一线治疗的突破性地位认可。从我个人的经验看,联合治疗甚至可以拓展到靶向+放疗/消融,或者PD-1/PD-L1+放疗/消融,甚至靶向+PD-1/PD-L1+放疗/消融这种三药联合。我相信随着新药的不断涌现,更多的经验积累,中国肝癌患者的生存期会大大提高。


感谢黎主任的分享。




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