全军会2018丨夏维波:低血磷性骨软化症的诊疗
2018-08-07   idiabetes

编者按:2018年7月27日,在第21次全军内分泌代谢病学术大会上,北京协和医院夏维波教授结合3个形象的实践病例,以磷稳态及其调节为切入点,就如何诊断和治疗成人低血磷性骨软化症作了专题讲座,分享了对该病诊治问题的思考和认识。


夏维波  北京协和医院


病例介绍



病例1

患者女性,29岁,骨痛2年余,加重5个月。检查示:血钙2.32 mmol/L(正常值2.12~2.70 mmol/L),血磷0.44 mmol/L↓(正常值0.72~1.34 mmol/L),血碱性磷酸酶(ALP)287 U/L↑(正常值27~107 U/L),血PTH 66.6 pg/ml↑(正常值7~53 pg/ml),血1,25-二羟维生素D3 [1,25(OH)2D3] 14.2 pg/ml↓(正常值18~65 pg/ml),肾磷阈(TMP/GFR)0.4 mmol/L↓(正常值0.8~1.3 mmol/L)。X线检查示:椎体多发性压缩性骨折;骨盆变形,假骨折。


病例2

患者男性,43岁,进行性骨痛3年,行走困难半年。有慢性乙型肝炎病史9年,5年前开始使用阿德福韦酯(ADV)10 mg qd治疗。体检发现肋缘距髂嵴3 cm。实验室检查示:血钙2.41 mmol/L,血磷0.4 mmol/L↓,ALP 610 U/L↑,肌酐(Cr) 110 mol/L↑,TMP/GFR 0.42 mmol/L↓。血气分析示:pH 7.325,HCO3- 18.5 mmol/L,SBE -6.4。尿糖(+)、尿蛋白(+)、尿氨基酸(2+)。X线检查示:骨质模糊,椎体双凹变。全身骨显像示多个椎体摄取增高,考虑代谢性骨病。


病例3

患者女性,50岁,乏力、进行性骨痛、活动困难6年,身高变矮7 cm。检查示血红蛋白115 g/L,大便潜血试验阳性。血气分析示:pH 7.448,HCO3- 26.40 mmol/L。血钙2.29 mmol/L,血磷0.31 mmol/L↓,ALP 307 U/L↑,TMP/GFR 0.26 mmol/L↓,iPTH 222 pg/ml↑,25(OH)D 6.3 ng/ml↓,1,25(OH)2D3 12.44 pg/ml↓。X线示脊柱侧弯,椎体模糊,侧面示椎体多个双凹变且模糊,提示有骨软化症。


诊疗思考



磷稳态及其调节

一般情况下,人体内磷含量约600 g左右,其中分别有85%、14%~15%和约1%分布于骨骼、软组织及细胞外液。成人及儿童的正常空腹血清磷水平分别为0.84~1.45 mmol/L和1.29~2.26 mmol/L。需强调的是,血磷正常参考范围受年龄及性别等因素的影响。机体磷稳态的调节途径包括肾脏排泄、肠道吸收、骨骼中磷动态交换三大途径(图1),经典的调节激素包括甲状旁腺激素(PTH)、1,25(OH)2D3及成纤维细胞生长因子23(FGF23)。


图1. 磷稳态调节途径


低血磷性骨软化症的病因和诊断

低磷血症的原因包括肠道吸收减少(维生素D缺乏或抵抗、营养缺乏、吸收不良)、尿中排出增加(肾脏磷丢失异常、原发或继发性甲旁亢、酮症酸中毒、药物和容量扩张)和细胞内转移增加三大方面。临床实践中,中性磷负荷试验、磷廓清试验以及病史有助于明确低磷血症的病因。长期低磷血症的临床表现主要包括肌肉无力、行走困难、骨骼疼痛或变形以及骨折。


低血磷性骨软化症是由于血磷水平低而出现的以骨软化为主要特征的一组疾病。根据病因可分为获得性和先天性两大类,前者包括肿瘤性骨软化症(TIO)及免疫、毒物及药物等导致的骨软化症;后者包括X连锁的显性低磷性佝偻病/骨软化症(XLH)、常染色体显性遗传低磷性佝偻病(ADHR)、常染色体隐性遗传低磷性佝偻病(ARHR)及遗传性高尿钙性低血磷佝偻病(HHRH)。其中,TIO是一种由肿瘤引起肾脏排磷增加所造成的获得性低血磷性骨软化症。1980年,北京协和医院张孝骞教授报告我国首例TIO病例;2004年,北京协和医院首次用奥曲肽显像发现TIO肿瘤。TIO临床表现为乏力、骨痛及活动障碍,严重者可出现骨骼畸形、骨折,显著影响生活质量。骨X线检查可见椎体压缩性骨折、骨盆变形、耻骨联合显示不清和假骨折等。TIO症状不典型,临床上极易误诊和漏诊。TIO肿瘤的好发部位在软组织和骨组织,以下肢最常见,其次为口腔和鼻窦等。TIO为间叶组织肿瘤,被称为尿磷酸盐性间叶组织肿瘤,病理表现多样,混合存在梭形细胞、破骨细胞样巨细胞,含丰富的后壁血管、软骨样基质和化生骨等。


病例1血磷降低,ALP升高,1,25(OH)2D3降低。骨骼显像提示有明显的骨软化。患者既往体健,身高不矮。否认进食异常,无消瘦等。TMP/GFR 0.4 mmol/L,说明肾脏排磷增加。考虑该患者为低血磷性骨软化症,TIO可能性大。TIO肿瘤很小,深体表难以触及。仔细体检非常重要,仅有14%的患者体表可触及结节。因此,需要定位诊断,奥曲肽显像是TIO肿瘤定位诊断主要方法。该患者行此检查发现左侧鼻窦占位,手术后病理诊断为左侧上颌窦肿瘤(PMT,即磷酸盐尿性间叶组织肿瘤)。另外,68Ga-DOTANOC或68Ga-DOTATATE标记PET/CT可提高TIO肿瘤的检出率。TIO患者肿瘤切除后,血FGF23迅速下降(几小时内),血磷在3~5天内恢复至正常。


病例2血磷降低,ALP升高,Cr升高,TMP/GFR下降。尿糖、尿蛋白、尿氨基酸均为阳性。血气分析提示失代偿性代谢性酸中毒。骨骼显像为骨软化表现。考虑患者有复合性肾小管功能损害,即范可尼综合征。结合患者有慢性乙型肝炎和ADV使用史,考虑其诊断为骨软化症、ADV相关范可尼综合征(低磷血症、肾小管酸中毒、氨基酸尿、糖尿、蛋白尿)。ADV相关的低磷血症常见骨骼症状有骨痛、下肢无力、活动障碍、病理性骨折、身高变矮。血生化可见低血磷、ALP↑、Cr↑(12%)、血钾↓(20%)。血气分析示代谢性酸中毒(26.3%)。尿检可见糖尿(65.5%)、蛋白尿(82.8%)、氨基酸尿(62.5%)。停用ADV后,血磷水平逐渐升高,更明确了该病是ADV引起的。


病例3的骨软化表现在骨骼显像上非常明显。患者血磷降低,ALP升高,TMP/GFR明显下降。患者有严重的缺铁性贫血,血液科会诊建议给予补铁治疗,之后检查发现血磷升高。根据患者成年起病、缺铁、自发缓解的患病特点,怀疑其为ADHR。经基因分析发现该患者及家系成员中存在FGF23基因突变,确诊为ADHR合并铁缺乏症,经过补铁,使用中性磷制剂和活性维生素D,病情得到缓解。


低血磷性骨软化症的诊断思路如图2所示,首先应根据症状、X线检查结果、ALP水平确定是否存在骨软化症,然后确定骨软化症是否归因于低血磷,再进一步探寻原因。


图2. 低血磷性骨软化症诊断思路


低血磷性骨软化症的治疗

要想治疗低血磷性骨软化症,首先需要了解其病因及机制,然后给予针对性处理。治疗TIO可选择切除肿瘤和药物治疗,切除肿瘤后,一般患者病情可获得明显缓解或痊愈,生化指标可得到改善(FGF23可在数小时内降低,血磷会在3~5天恢复至正常水平)。对于源于骨骼的肿瘤,与刮除手术相比,选择截除手术效果更好。对于肿瘤难以定位或不能切除者,或其他原因所致的低血磷性骨软化症患者,可使用活性维生素D及中性磷酸盐等经典药物治疗。治疗过程需进行评价和监测:每3~6个月于服磷后60~90分钟监测血清钙、磷、ALP、肌酐及PTH水平;每6个月监测1次尿钙/肌酐比值或24小时尿钙,记录骨痛及身高等情况;每1~2年进行1次肾脏超声检查;怀疑TIO者每1~2年进行1次生长抑素受体功能显像检查。


鉴于FGF23在各种类型低血磷性骨软化症的发病机制中均发挥了重要作用,故针对肿瘤无法切除的TIO及遗传性低血磷性骨软化症患者,未来FGF23靶向治疗有望从根本上解决FGF23相关的低磷血症。针对FGF23的靶向治疗药物可分为减少FGF23生成和中和FGF23作用两大类,前者主要包括西那卡塞、降钙素及6D精氨酸,后者主要包括FGF23羧基端片段和FGF23抗体。


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(来源:《国际糖尿病》编辑部)





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