CELL子刊深度综述:膳食金属元素 如何调节宿主-微生物相互作用 以及随后对疾病结果的影响
2018-07-11   营养发现

过渡金属元素是许多蛋白质的辅因子它们对生命活动起着至关重要的作用,它们在细胞的浓度被控制在合适的范围以避免缺乏或毒性。为了抵御细菌病原体,脊椎动物的免疫蛋白会结合金属营养素,特别是锌、铁和锰,作为一种防御策略以限制细菌获取这些必要的营养,这个过程被称为“营养免疫”。作为回应,细菌已经进化出了一种简洁的策略来获取金属并抵消这种宿主防御。在哺乳动物中,由于饮食摄入或吸收的变化,在肠道中金属营养素的丰度会发生剧烈的改变,打破了宿主和病原体在争夺金属营养素之间的平衡,改变机体对疾病的易感性。

近日,有一篇发表于《CellHost & Microbe》上的综述“The Impact ofDietary Transition Metals on Host-Bacterial Interactions”系统地描述了目前对膳食金属元素如何调节宿主-微生物相互作用以及随后对疾病结果的影响,现小编为大家讲解如下:


首先介绍一下什么时营养免疫

即当机体受病原体入侵时,会通过各种途径限制病原菌获得金属营养物质从而达到抑制病原菌生长的作用。例如:在细胞内,当受致病菌感染时,巨噬细胞表达NRAMP1来外排二价金属元素, Lipocalin-2结合铁载体,Fpn1外排胞质内的铁,使细菌无法获取铁。此外,IFN-γ诱导iNOS表达以增加NO的产生,也可以增加Fpn1的表达,外排铁。同时,细菌为了获得铁,会表达高亲和性的金属转运体和铁载体。鼠伤寒沙门氏菌会诱导巨噬细胞产生IL-6,诱导肝脏通过ERRγ通路产生hepcidin,hepcidin能加速Fpn1的降解,从而限制铁外排。机体铁摄入过量时会通过抑制IFN-γ或增加细胞内铁,破坏宿主的防御能力。在细胞外,为了阻断细菌获取铁,中性粒细胞会释放Lipocalin-2、乳铁蛋白和钙卫蛋白,巨噬细胞会释放Lipocalin-2。Lipocalin-2和钙卫蛋白可结合锌和锰,乳铁蛋白结合铁,以使细菌隔绝金属营养素。

膳食中金属元素摄入的改变会如何影响肠道菌群的稳态甚至引发疾病的呢?

在正常情况下,肠道内有各种共生菌互相帮助也互相限制以维持平衡,并能抵抗病原菌的入侵。

当膳食锌摄入减少时,共生菌的多样性会下降,包括一些肠道益生菌如疣微菌减少。这会造成大量的肠杆菌增殖,这些肠杆菌是致病性的、且能编码高亲和力的金属转运体和铁载体来获取更多的金属营养素。例如:锌缺乏会导致儿童腹泻,是由于缺锌导致梭菌属(一类有助于低炎症水平和正常的脂肪、碳水化合物代谢的菌)减少而肠杆菌(一类与肠道失衡有关的菌)增加,从而引起肠道菌群失衡。依据众多相关研究推测锌补充促进肠道菌群稳态是通过抑制病原菌的毒力、支持有益菌的生长。


当膳食铁摄入过量时,会增加肠杆菌和其他致病菌的侵袭。亚铁血红素的补充会导致有害的肠杆菌增加,以及有益的厚壁菌减少。厚壁菌可产生丁酸盐,丁酸盐可促进T淋巴细胞分化降低炎性水平。在正常情况下,宿主会分泌乳铁蛋白螯合铁以及lipocalin2与细菌的铁载体相结合,从而限制细菌的铁摄入。为了破坏宿主的营养免疫机制,鼠伤寒沙门氏菌会秘密地给铁载体添加糖基化部位(salmochelin)从而躲避lipocalin2的绑定。此外鼠伤寒沙门氏菌还会通过增加铁转运蛋白的表达以增强毒力,给细菌的呼吸提供充足的铁硫簇。其他肠致病菌能通过不同的机制来破坏营养免疫。耶尔森氏菌能够编码耶尔森菌素和其他铁载体的受体来维持他们的铁需求。空肠弯曲菌能够编码铁和亚铁血红素吸收相关基因,在铁缺乏时可被转录翻译。空肠弯曲菌也能结合吸收肠杆菌素,然而它不能产生铁载体机器。这就说明,空肠弯曲菌与能产生铁载体的菌共生,在没有这些菌的情况下,空肠弯曲菌会从宿主的乳铁蛋白和转铁蛋白中直接偷取铁。因此,值得注意的是,在治疗铁缺乏性疾病需要给病人补铁时,治疗措施必须最大可能地维持肠道菌群平衡支持肠道菌群定植抵抗力。


此外,过量的锌也会导致肠道菌群失调,小鼠实验表明,高锌膳食会导致肠球菌、毛螺菌、梭状芽胞杆菌增加,苏黎世杆菌减少。正常情况下肠道菌群结构会抑制艰难梭状芽胞杆菌植入,然而新的菌群结构对抗生素更敏感,低剂量的抗生素使菌群自身稳态维持能力减弱、艰难梭状芽胞杆菌更易植入。艰难梭状芽孢杆菌入侵时,虽然中性粒细胞会大量聚集,释放钙卫蛋白来隔绝过量的锌,但这只是杯水车薪的作用,根本无法限制艰难梭状芽孢杆菌从膳食中获得大量的锌继续增殖。

在肠道外,膳食金属元素同样会影响宿主和病原体之间的相互作用

在呼吸道,锌的缺乏会增加肺部感染的风险,并且影响着全球三分之一的人口。研究发现,锌的缺乏会导致老年人得肺炎的风险,而导致肺炎的罪魁祸首就是金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、肺炎链球菌、肺炎杆菌、肺炎军团菌和流感嗜血杆菌。据报道,在儿童群体中,通过补充锌来矫正缺锌的症状可以缩短肺炎的中位恢复时间。但是同时也有一些研究得出通过补充锌是无益的结论。科学家猜想低锌摄入导致疾病是由于后天适应性免疫对于病原体的响应被抑制。因为低锌的摄入会降低抗体的效价,降低淋巴细胞的增殖和体循环中T淋巴细胞CD4记忆T细胞和未受刺激的幼稚T细胞的水平。尽管锌的补充可以改善宿主对于病原体的响应,但是在一些情况下并不会针对免疫响应的缺陷奏效。这些的数据表明锌补充的时间和时机是非常重要的,由此,生理水平的锌的缺乏必须在感染之前补充,而不是在感染的过程中,这样才能有利于改善疾病的康复。


研究表明,铁过载与结核病死亡风险的增加相关。结核病是对人类的全球性威胁健康,即使有可用的治疗,它仍然是一个重要的死亡的原因。虽然,适量的铁补充剂也会导致T细胞的聚集到肉芽肿,以及增强活性氧的产生以限制结核杆菌增生。然而,从临床高膳食铁与肺结核死亡风险之间的联系中可以看出,仅仅增加T细胞的招募并不足以克服铁介导的对免疫反应的干扰。


减少膳食中的铁可减少细胞外病原体,特别是在遗传性易感个体。革兰氏阴性菌是高毒性的,使约50%遗传性血色素沉着症患者死于血液感染。遗传性血色素沉着症是由HFE基因突变引起的铁吸收过量,增加了对多种细菌病原体的敏感性。遗传性血色素沉着症患者血液中增加的铁元素可能会成为一种可被病原体利用的铁池,在铁饥饿期间增加高亲和力铁转运蛋白或铁结合铁元素的表达。根据血液中增加的铁含量,细菌生存改善,在遗传性血色素沉着症患者中,饮食铁限制的减少了总体的创伤弧菌负担。因此,针对体内铁平衡的治疗方案高度依赖于宿主遗传因素和细菌的致病方式。


总的来说,金属营养素的可用性可以直接影响细菌的生理机能,使某些细菌群体能够大量增加,同时减少其他群体的数量。或通过微生物-微生物的相互作用,或通过宿主免疫或代谢途径的信号改变,可能会改变原菌群的定殖抵抗力。同样的,宿主的金属营养素可以调节对共生菌群的免疫反应,从而导致菌群失调,以及改变对病原菌入侵的敏感性。科学家们通过更深入地研究金属营养素丰度如何影响宿主和微生物之间的相互作用,我们才能更清楚地阐明这种丰度的扰动是如何改变疾病易感性和致病菌的入侵,以便采取适当的防御措施。


汪树芬/编译整理

来源:《Cell Host & Microbe》


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