乙型肝炎病毒相关性肝细胞癌的防治
2018-07-10   临床肝胆病杂志
董菁, 江家骥

福建医科大学附属第一医院

本文结合近年来该领域的新资料,探讨在抗病毒治疗时代下HBV相关肝细胞癌(HCC)的二级/三级预防。

1HBV相关HCC的发病机制


目前已知的HCC重要致病因素为:HBV、HCV、酗酒、非酒精性脂肪性肝炎等。

HBV通过直接和间接2种方式导致HCC发生。直接作用是指HBV编码的病毒蛋白对肝细胞的直接诱导致癌作用,如:HBx、前-S/S蛋白可调节细胞增生控制基因,并使得细胞对致癌因素更为敏感;过度积聚的表面抗原大蛋白或变异中蛋白可激活某些靶蛋白,诱导肝细胞转化。这些HBV蛋白对宿主细胞的直接干预可导致HCC形成。间接作用是指HBV诱导宿主特异性免疫反应,通过炎症-坏死-再生环节,借由氧化应激导致肝脏微环境的变化,经过肝硬化环节导致HCC的发生;整合如宿主基因组的HBV基因片段可能诱导某些癌基因/抑癌基因的异常表达,导致肝细胞异常分化与增殖。在HBV导致HCC过程中,一些共病因子如酒精、糖尿病/胰岛素抵抗等因素加速HCC的形成。

从HBV相关HCC发病机制来看,抗病毒治疗具有重要的意义。回顾性研究发现无论欧洲还是亚洲,HBV慢性感染者均有较高的HCC发生率。荟萃分析显示,HBV高载量是HCC发生的重要因素,抗病毒治疗可以减少HCC的发生。

2抗病毒治疗对HBV相关HCC的二级预防作用

NAs在HBV相关HCC的二级预防作用近乎不容置疑。亚太肝病学会(APASL)2017年指南指出CHB患者长期有效的抗病毒治疗可以作为HBV相关HCC发生的二级预防措施。但HBV DNA作为一个HCC发生标志物,究竟降到多少才合适?

Kim等研究设立2个随访组:持续病毒学应答组,患者HBV DNA持续性<12 IU/ml;低水平病毒组,患者HBV DNA持续性或间歇性<2000 IU/ml但>12 IU/ml。8年随访表明低水平病毒组HCC发生率明显高于持续病毒学应答组。该研究认为对CHB患者的抗病毒治疗应该是将HBV DNA降至常规血清学检测手段查不到为宜,这对临床医师日常的抗病毒监测、治疗方案调整提出了更高的要求。

就新的强效高耐药屏障药物而言,长期应用替诺福韦使得HCC发生率较REACH-B模型预测的HCC发生率更低;ENUMERATE研究显示ETV也使得HCC实际发生率低于REACH-B模型预测发生率。目前认为强效高耐药屏障NAs的应用可以更有效的降低HCC发生率。

干扰素类药物(IFN/PEG-IFN)作为免疫调节剂,既有抗病毒作用,也具有一定的抗肿瘤、抗血管增生作用。2016年,中国台湾的一项回顾性队列研究结果显示PEG-IFN在预防HCC发生方面优于目前较好的强效高耐药屏障药物ETV。重庆医科大学一项5年开放标签观察队列研究显示出PEG-IFN也许有更好的防范HCC的作用。

总之,NAs已被证实可降低HBV相关HCC的发病率。新的回顾性研究和真实世界研究提出PEG-IFN可能较NAs更有优势,但这些数据仍需要大样本多中心前瞻性研究证明PEG-IFN能够更好的降低HCC的发生率。

3抗病毒治疗对HBV相关HCC的三级预防作用

HBV相关HCC的治疗具有明显的病程分期依赖性,中晚期患者应用NAs可以保护残存肝脏功能已经成为临床实践的标准治疗方案。对于可以切除或局部消融治疗的HCC患者,5年存活率可以达到70%,但复发率也高达70%。下文着重探讨早期复发的预防。

NAs对于HBV相关HCC具有三级预防作用。近年来发表研究多数支持NAs可以改善可切除HBV相关HCC患者的预后,射频消融治疗HCC的患者应用NAs可降低HCC复发率。然而,一项3855例HBV相关HCC经过治愈性治疗患者的队列研究认为应用NAs并不能减少病情进展和病死率。韩国一项研究提出ETV和替诺福韦较其他NAs更好的降低HCC术后复发率。因此APASL支持HBV相关HCC患者应用NAs,并认为可以减少HCC复发

IFN对于HBV相关HCC具有三级预防作用相对更为明确,荟萃分析支持可切除HCC病灶患者术后应用IFN作为辅助治疗预防复发。APASL制订的HCC指南和中国原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)支持局部治疗患者术后应用IFN,但APASL认为IFN不降低HBV相关HCC的术后无复发存活率,但可能提高总体生存率。目前研究的热点是能否应用PEG-IFN防治HCC复发,研究重点还包括疗程及其副作用的可耐受性。

虽然目前资料认为抗病毒治疗可以改善HBV慢性感染者预后,但还存在以下问题:

首先,抗病毒治疗,尤其是NAs抗HBV治疗,是降低了HCC发生率还是延缓了HCC的发生?台湾CTEAM研究提示NAs只是推迟了HCC的发生,在HCC防控方面仍有继续挖掘的空间。

其次,就抗病毒治疗具体效果而言,持续性抑制病毒复制并不等同于非活动期携带状态,而后者可能具有更低的HCC发生率,个体化PEG-IFN的应用是否可以使CHB患者有更高的比率转换为非活动期携带状态?患者是否可以更多获益?

第三,在抗病毒治疗时代,HBV DNA已经不能作为有效预测HCC发生/复发的指标,新的诊断和复发预测模型是什么?Tseng等提出HBsAg水平>1000 IU/ml是低病毒载量HBeAg阴性CHB患者发生HCC的独立危险因素;Zhang等提出HBsAg水平(1000 IU/ml)是低HBV DNA水平前提下HCC术后复发的一个重要因子。

因此结合GALAD系统在HCC的诊断和复发判断中的意义提出以下诊治流程(图1)。


 CHB患者的长期管理流程

笔者建议应该借鉴高血压、糖尿病等慢性病管理概念及体系,将CHB的诊疗规划从开始就要有一种长期、有效目标管理的理念贯穿其中,摒弃以往阶段性处置的概念,将HBV DNA<20 IU/ml和HBsAg水平<1000 IU/ml作为具体目标,结合HCC多种诊断模型,个体化应用2类抗病毒药物,在抗病毒时代将HCC的发生率和复发率争取降到最低。


引证本文:董菁, 江家骥. HBV相关肝细胞癌防治进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(7): 1374-1377.

(本文编辑:朱晶)


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