糖人心语之CVOT推动下的指南/共识/说明书更新
2018-07-09   idiabetes

前情回顾:

✩糖尿病洪流中的“糖人心事”——内分泌和心血管医生临床实践中不可承受之轻

✩糖人心语之难堪的悖论:降糖≠降低心血管风险

✩糖人心语之控糖何其难?心血管安全放首位


心血管结局试验(CVOT)新证据推动了2型糖尿病(T2DM)治疗革新。EMPA-REG和LEADER研究证实了恩格列净和利拉鲁肽治疗T2DM合并ASCVD患者的安全性和心血管获益,这些结果在多个国际糖尿病指南中得以体现。


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『“糖”人“心”语系列』

第四集


CVOT推动下的

指南/共识/说明书更新


罗格列酮事件后糖尿病新药都须完成CVOT研究以保证药物的心血管安全性

2007年,Nissen等在《新英格兰医学杂志》发表题为《罗格列酮对心肌梗死和心源性死亡危险性的影响》[1]的文章。其对42项研究进行的荟萃分析结果显示,当时临床广泛使用的T2DM治疗药物罗格列酮可显著增加患者的心肌梗死风险(43%)。此文一刊发就在全球糖尿病学界引起了轩然大波,让降糖药的心血管安全性得到越来越多的关注。经过评估,2008年美国食品药品监督管理局(FDA)制定了指导性文件,强调为确立降糖新药治疗T2DM的安全性,申办方应提供新药使用不增加心血管事件危险性的证据。因此,2008年后上市的T2DM降糖药物开展CVOT,以评估药物的心血管安全性。FDA要求所有降糖药上市前不仅能有效降低HbA1c,还应在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中排除额外的与心血管疾病相关的风险。这就要求在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中纳入更多患者人数,纳入更高心血管疾病风险的患者,随访时间更长(最少2年),由独立的心血管终点委员会盲法裁定心血管事件(须包括心血管死亡、心肌梗死和卒中,可包括因急性冠状动脉综合征住院、紧急血运重建术等其他终点)。


FDA的这一新规定无疑提高了降糖新药的上市门槛,但是,对于患者和临床医生来说,该新规为药物的安全性带来了更多保障。对药物安全性了解越多,越有利于医生因地制宜地做出正确的治疗选择,最终使患者获益。



CVOT研究的阳性结果为糖尿病管理注入新希望

根据2008年的FDA新规,全球各大跨国药企开展了一系列针对心血管高危T2DM患者使用新型降糖药治疗的CVOT(图1)。2013年后,这些研究的结果陆续公布,其中包括沙格列汀的SAVOR-TIMI研究、阿格列汀的EXAMINE研究、西格列汀的TECOS研究和利司那肽的ELIXA研究,以上研究的结果均显示,与安慰剂相比,研究药物不增加、也不减少主要心血管事件的风险。而2015年,钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂恩格列净的CVOT EMPA-REG OUTCOME®研究[2]结果一经公布,即引来轩然大波;其与随后利拉鲁肽的LEADER研究[3]、semaglutide的SUSTAIN-6研究、坎格列净的CANVAS Program研究均显示与安慰剂相比,研究药物能降低主要心血管事件风险,为伴心血管危险因素的T2DM患者带来心血管获益。


图1. 根据FDA要求新型降糖药开展的CVOT研究汇总


LEADER 研究是一项多中心、国际、随机、双盲、安慰剂对照试验,入选了9340例伴心血管高危因素的T2DM患者。结果显示,胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽治疗3.8年,显著降低主要心血管复合终点(HR=0.87,P=0.01)、心血管死亡(HR=0.78,P=0.007)和全因死亡(HR=0.85,P=0.02)的发生率。在安全性方面,利拉鲁肽治疗组低血糖(HR=0.80,P<0.001)和重度低血糖(HR=0.69,P=0.016)的发生率显著低于安慰剂组。


CVOT研究带动指南、共识及说明书的更新和适应证的拓展

基于利拉鲁肽等药物的CVOT阳性结果,临床指南也随之发生变化。2016加拿大糖尿病协会指南明确指出,伴临床心血管疾病的T2DM患者血糖未达标时,应选择有心血管获益的降糖药物进行治疗以减少主要心血管事件风险;2017年美国临床内分泌医师协会(AACE)/美国内分泌协会(ACE)糖尿病综合管理方案的共识声明[4]中,GLP-1受体激动剂为一线治疗药物;2018年最新更新的美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊疗指南[5]推荐,对于生活方式联合二甲双胍单药治疗效果欠佳的患者,在起始二联治疗前应先进行ASCVD评估,对于合并ASCVD的T2DM患者,优先推荐已证实可降低主要心血管不良事件风险的药物;2017年6月发表的《2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者降糖药物应用专家共识》同样推荐,对于T2DM合并ASCVD患者,可优先考虑联合具有明确心血管获益证据的降糖药物(如利拉鲁肽或恩格列净)治疗,以最大限度降低患者心血管事件及死亡风险。而在中华医学会糖尿病学分会发表的《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[6]中,GLP-1受体激动剂跃居二联治疗选择,地位明显提升,提示尽早联用GLP-1受体激动剂治疗将为我国更多T2DM患者带来更大获益。这一系列变化提示,未来糖尿病治疗路径可能会向改善心血管和死亡结局为中心兼顾控制血糖的方向发展[7]


除促进了指南的更新,CVOT的循证证据还推动了药物适应证的扩展。2017年8月25日,FDA批准在说明书中扩大利拉鲁肽的使用范围,加入其可有效降低伴有心血管疾病的T2DM成人患者的主要不良心血管事件风险的描述,这使利拉鲁肽成为继恩格列净之后第二种具有该类功能的临床药物。其后,CFDA对利拉鲁肽注射液(诺和力®)的中国说明书也进行了更新(最新版修改日期为2018年3月31日)。与旧版说明书(2017版)相比,新版说明书在特殊人群的应用(其可用于轻度、中度和重度肾功能受损患者,且不需要进行剂量调整;在心衰患者中,利拉鲁肽对NYHA分级Ⅲ级充血性心力衰竭患者的应用限制取消,仅不推荐用于NYHA分级Ⅳ级的患者)、老年用药、利拉鲁肽心血管评估等方面进行了修改。新说明书中详细描述了LEADER试验的结果,同时还描述了LEADER试验中中国糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的试验结果。结果表明在中国T2DM患者中利拉鲁肽是一种安全有效的降糖药物。


总结

毋庸置疑,新药的上市与循证医学的不断进展,为 T2DM患者心血管预后的改善带来新希望。LEADER研究等CVOT的阳性结果不但推动了降糖新药在指南中地位的提升,并且带动了药物适应证的拓展。利拉鲁肽等明确具有心血管获益的降糖新药在临床上广泛使用,在有效降糖的同时,将更好地降低伴心血管高危T2DM患者的心脑血管事件发生率,延缓大血管和微血管并发症的发生、发展,有效提高患者生存质量,使患者长久获益,更好地减轻社会医疗负担。


看点

本文内容提要

参考文献

  1. N Engl J Med 2007; 356: 2457-2471.

  2. N Engl JMed, 2015, 373(22): 2117-2128.

  3. N Engl JMed 2016; 375: 311-322.

  4. Endocr Pract. 2017 Feb; 23(2): 207-238.

  5. Diabetes Care. 2018 Jan; 41(Suppl 1): S73-S85.

  6. 洪天配等. 中国糖尿病杂志. 2017; 25 (6): 481-492.

  7. 纪立农.《中国糖尿病杂志》, 2017 (11) : 961-969.


(来源:《国际糖尿病》编辑部)





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