单胺假说已过时?一图了解抗抑郁药的疗效机制 | 文献述评
2018-06-28   医脉通精神科


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半个世纪前,研究者提出假说:三环类抗抑郁药对NE再摄取的抑制作用可能与抗抑郁疗效相关。时至今日,单胺假说仍在一定程度上指导着抗抑郁药的研发。然而,这一学说正在受到越来越多的挑战。


  单胺假说的局限性  

选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)进入临床后,有人认为,此类药物主要调节5-HT能的神经传递,使其在治疗抑郁症或某些抑郁症亚型时具有更高的「选择性」。双通道(SNRI)及三通道(5-HT、NE、DA)抗抑郁药问世后,药厂推测,这些抗抑郁药的「广谱」效应可能在治疗某些抑郁患者时拥有优势。


然而,「一种递质分管一组症状」、「调节特定神经递质即可改善相应的抑郁症状」,类似观点正在遭受质疑。首先,抗抑郁药进入体内后,很快即可影响特定神经递质的再摄取及受体功能,但真正发挥抗抑郁疗效却存在显著的延迟。此外,多项研究显示,抗抑郁药的神经递质效应与其抗抑郁疗效并非简单的对应关系,并非只有抑制再摄取才能抗抑郁,也并非越广谱就越有效。例如:


▲ 三环类抗抑郁药噻奈普汀可在短期及长期内增加5-HT的再摄取,但该药治疗抑郁症的疗效却与抑制5-HT再摄取的SSRI相当。


▲ 针对两项为期8周的随机双盲研究、共421名患者的分析显示,NE再摄取抑制剂(NRI)瑞波西汀针对所有单个抑郁症状或症状群的疗效与SSRI类药物氟西汀无显著差异。


▲ 针对104项随机对照研究的meta回归分析显示,NRI、SSRI、SNRI、三通道抗抑郁药及5-HT2受体拮抗剂的抗抑郁疗效并无显著差异。


  超越单胺  


事实上,所有抗抑郁药不仅影响单胺类神经递质及其神经调控,在更深层次上还影响着细胞内信使、基因表达、神经元活性及突触可塑性,这些变化与其生理学效应的关系或许更为密切。抗抑郁药对神经元、神经胶质细胞、星形细胞功能及其相互作用可产生多种多样的生理学效应,进而导致神经元网络之间信号传递的改变,最终调节情绪、思维及压力应答。


抗抑郁药对细胞内、神经元之间及神经网络的部分效应总结如下图(横屏查看):

图1 抗抑郁药对细胞内、神经元之间及神经网络的部分效应(Dubovsky SL. 2018)


以神经网络为例:抗抑郁药可纠正默认网络(DMN)、突显网络(SAL)及中央执行网络(CEN)之间的异常连接。其中:


  • DMN包括腹内侧前额叶皮质、后扣带皮质、下顶叶皮质和颞中叶,调节内省及思维反刍;


  • SAL包括前扣带回皮质、岛叶及腹内侧前额叶皮质,调节外部世界突显信息的处理进程;


  • CEN包括背外侧前额叶皮质,调节工作记忆及注意。


DMN与其他网络之间的过度连接可导致个体将注意定向于内部产生的负性情感状态,对外部偶发事件产生恰当回应的能力下降;修复上述连接异常则有助于削弱DMN相关的不良心境状态,改善个体对外部刺激的处理能力。


一项为期10周的随机双盲安慰剂对照研究显示,度洛西汀可减弱DMN与其他网络的异常连接,且这一效应与其抗抑郁疗效相关,而安慰剂组则未观察到上述现象。然而,鉴于度洛西汀的抗抑郁疗效与脑神经生理改变之间存在间隔,导致因果关系仍存在不确定性。


解决这一方法学问题的手段,是使用几乎即刻起效的抗抑郁药,如氯胺酮。一项比较氯胺酮与安慰剂治疗抑郁症的研究显示,氯胺酮在快速产生抗抑郁效应的同时,也带来了同样快速的SAL与DMN功能连接的改善。



一张图,彻底读懂抑郁


文献索引:Dubovsky SL. What Is New about New Antidepressants? Psychother Psychosom 2018;87:129–139


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